25 апреля весь мир отмечает День ДНК. В этот день 65 лет назад в журнале Nature были опубликованы результаты исследования структуры молекулы ДНК. В 2003 году завершился проект «Геном человека», главной целью которого было определить последовательность нуклеотидов, которые составляют ДНК, и идентифицировать более двадцати тысяч генов человека. Благодаря этим открытиям появилась возможность узнать причину многих наследственных заболеваний и создать от них лекарства.
Многие люди не хотят знать о генах, сулящих слишком мучительные и страшные неизлечимые заболевания, на которые никак нельзя повлиять, если тяжелая болезнь надвигается неотвратимо и нет (по крайней мере сейчас) ни возможности облегчить состояние пациента, ни тем более вылечить. Это самое ужасное в генетическом тестировании. Знание без силы делает неизлечимые заболевания похожими на древнегреческие трагедии, когда всем остается только наблюдать, как неумолимо появляются симптомы.
Мама Лидии умерла от рака яичников: «Мне кажется, мне нужна помощь»
Стивен Липкин
Звучит странно, но Лидию я встретил не на приеме у себя в клинике, а на светском мероприятии. Мы оба были приглашены на вечерний прием в районе Челси в Манхэттене около реки Гудзон. Примерно 20 или 30 человек собралось на квартире у одной супружеской пары (ученый и финансист), чтобы под обильные закуски с напитками послушать и обсудить доклад физика из ЮАР «Что нового в космологии». Я ничего не знал об этой теме, что и привлекло меня в первую очередь. Приглашенный астрофизик прочел нам лекцию, после которой состоялась бурная дискуссия о предетерминизме (согласно которому все вселенские события предопределены) и физическом индетерминизме (который занимает противоположную позицию). Насколько я понял, вторую концепцию разделяет большинство современных физиков.
После лекции и обсуждения я смотрел с 22-го этажа на невероятное звездное небо над Вест-Виллидж. Когда я стоял у окна, любуясь видом, Лидия подошла ко мне и представилась. Она была темноволосой женщиной лет 40, жила в городе и работала финансистом. Ранее тем же вечером, перед лекцией, я общался еще с одним гостем, который недавно переехал в Нью-Йорк из Аргентины, на тему генетического тестирования, когда оно полезно, а когда нет и что люди из разных стран интерпретируют одну и ту же информацию совершенно по-разному.
Например, американки по сравнению с женщинами из некоторых европейских стран чаще проводят превентивную операцию, снижающую риск развития опухоли, после выявления мутаций в генах BRCA1 и BRCA2, связанных с раком груди и яичников. Когда эта тема обсуждалась, Лидия разговаривала с другим гостем, а сейчас подошла ко мне.
Она спросила: «Вы врач, который делает генетические анализы? Мне кажется, моей семье нужна помощь такого рода».
На следующей неделе Лидия позвонила мне в офис. Она сделала несколько звонков, не оставив сообщений. Часто это значит, что пациент беспокоится о конфиденциальности и тема разговора для него деликатная. Наконец, увидев тот же номер на определителе, я взял трубку.
«Здравствуйте, доктор», — она начала с того, что напомнила наш предыдущий разговор. «Я Лидия Герстман. Мы познакомились на той лекции. Моей матери диагностировали рак яичника примерно два года назад. Она умерла вскоре после того, как ей исполнилось 57 лет. Что она пережила! На ее страдания было невозможно смотреть. Я очень похожа на мать и внешне, и по характеру. Я очень беспокоюсь, что у меня будет такой же рак, как и у матери. Я читала про это в интернете, и если мне это суждено, то я хотела бы сделать операцию, чтобы предотвратить рак. Я готова заплатить за генетический анализ, если моя страховка не покроет расходы».
Очевидно, эта личная трагедия оставила тяжелый след в душе Лидии, и было совершенно ясно, что она очень боится повторить судьбу матери. Кроме того, у Лидии было распространенное заблуждение о наследственности, что якобы у человека, похожего внешностью и поведением на какого-то члена своей семьи, выше вероятность развития того же заболевания, в данном случае рака яичников (это может быть верно только в ситуации с однояйцевыми близнецами и некоторыми редкими синдромами). Лидия не считала себя очень похожей на своего отца и поэтому не беспокоилась, что унаследует его гены.
Более вероятен… Альцгеймер
Однако, пока я по телефону знакомился с семейным анамнезом, становилось совершенно ясно, что нет никаких признаков того, что в ее семье рак яичников был вызван какой-то классической генетической причиной. Не было других близких родственников с раком яичника, груди, матки или других органов. Поскольку рак яичников часто возникает после 50 лет и без какой-либо явной генетической причины и Лидия не относится к этнической группе, где риск развития этого заболевания повышен, из того, что я услышал, я не нашел никаких веских оснований рекомендовать ей приходить в клинику для тестирования. Вероятность, что у нее найдется мутация в пресловутых BRCA1 или BRCA2 генах, связанных с развитием рака груди и яичников, была примерно 3%.
Однако в медицинской генетике есть старый совет (вроде тех, что обычно дают студентам-медикам): если вас пригласили обследовать ребенка с шестью пальцами, смотрите на руку в последнюю очередь. Не надо отвлекаться на очевидную проблему настолько, чтобы забыть обо всем остальном.
В этом смысле медицинская генетика отличается от скорой помощи, где, как правило, необходимо сосредоточиться над решением острой проблемы, а остальные оставить на потом.
Когда я спросил Лидию про другие, не раковые, заболевания в ее семье, она сообщила, что у отца, когда ему было около 50 лет, развилась болезнь Альцгеймера.
«Около 50? Вы уверены, что это именно болезнь Альцгеймера?» — спросил я. Она ответила: «Да». Она была в этом уверена. «Он находится в Медицинском центре Святого Франциска в Нью-Джерси. Если хотите, я могу сказать, как зовут его доктора. Но врач никогда не говорил, что это генетическое».
Наследственная форма болезни Альцгеймера, бесспорно, одно из самых страшных неизлечимых заболеваний. На эту тему написано огромное множество хорошей литературы, так что здесь я лишь очень кратко изложу суть. Болезнь Альцгеймера — наиболее часто встречающаяся разновидность деменции, она обнаружена у более чем 4 млн американцев и занимает шестое место по причинам смерти в стране. Конечно же, эта болезнь поражает людей во всем мире. Большинство становятся ее жертвами после 65 лет.
Обычно болезнь Альцгеймера начинается с небольших провалов в памяти. Вы не можете вспомнить, где оставили свою машину или где гуляли с собакой сегодня вечером. Далее туман сгущается, жертвы Альцгеймера могут стать очень растерянными, встревоженными и социально замкнутыми. Часто бывает, что неврологические и психиатрические симптомы оказываются все более выраженными, а в остальном организм сохраняет относительное хорошее здоровье.
Однако в итоге болезнь Альцгеймера приводит к инвалидности и смерти, обычно из-за отсутствия общей заботы о себе и окружающем, в частности потери интереса к еде и личной гигиене. Как правило, это происходит в течение восьми лет, однако длительность заболевания может варьироваться от года и менее до 20 и более лет.
Среди десятка самых распространенных причин смерти в Америке только для болезни Альцгеймера в настоящее время нет способов лечения, замедления или предотвращения заболевания.
Принято считать, что болезнь Альцгеймера имеет по меньшей мере три стадии. На первой у людей возникают специфические, четко определяемые молекулярные изменения, которые часто обнаруживаются еще до появления первых симптомов. Если мы имеем дело с генетическими мутациями, то их можно определить за много десятилетий до первых признаков потери памяти. Негенетические признаки заболевания на этой первой стадии ищут многими способами — от сканирования мозга и анализа крови на различные биомаркеры до разработки специального программного обеспечения, способного анализировать электронные письма и телефонные разговоры и находить небольшие изменения в их содержании. На второй стадии болезнь прогрессирует, и такие симптомы, как потеря памяти, становятся хорошо заметными. В последнюю, третью, стадию заболевание неумолимо приближается к своему завершению.
Однако до появления симптомов большинство биомаркеров, в том числе и результаты генетического анализа, не дают точных предсказаний о будущем человека. Например, довольно много написано о генетическом анализе на наличие аллеля APOE e4. Надежная связь между присутствием этого аллеля и высокой вероятностью развития болезни Альцгеймера после 65 лет показана во многих этнических группах, и особенно она выражена у тех, у кого обе копии гена представлены этим аллелем. Но как именно APOE e4 связан с началом болезни Альцгеймера, неясно и остается предметом обсуждения.
Необходимо заметить, что примерно половина людей с болезнью Альцгеймера не имеют ни одного такого аллеля. В настоящее время тест на этот аллель в целом не используется в клинической практике для досимптоматического выявления у людей ранней стадии болезни Альцгеймера, но он важен для научных исследований, занимающихся разработкой новых способов лечения, предназначенных для предотвращения болезни и уменьшения интенсивности ее симптомов.
Недавно найдена мутация в другом гене (TREM2), которая также повышает риск возникновения болезни Альцгеймера после 65 лет. Из тех, у кого есть эта мутация, заболевает каждый четвертый. Точно так же, как и в случае с APOE e4, медицинское сообщество пока не пришло к единому мнению о том, надо ли делать генетический анализ на мутацию в TREM2 и в некоторых других генах-кандидатах для пресимптоматической диагностики болезни Альцгеймера у пациентов без отягощенной наследственности.
В то же время врачи значительно чаще рекомендуют генетический анализ для людей, у членов семьи или близких родственников которых была ранняя форма болезни Альцгеймера. Примерно каждый четвертый случай болезни Альцгеймера встречается в семье, где такой диагноз уже есть у двух и более человек.
Кроме того, примерно у 2–5% пациентов выраженные симптомы болезни Альцгеймера появляются в возрасте младше 65 лет — это так называемая ранняя форма болезни. Наличие ранней формы заболевания у родственников — веская причина для проведения генетического анализа.
У детей, братьев и сестер человека с болезнью Альцгеймера риск развития этого заболевания составляет 20–25%, что в 2,5 раза выше, чем у обычного человека. Наличие нескольких больных родственников на одной стороне семейного дерева, особенно если их симптомы появились в возрасте до 70 лет, увеличивает риск возникновения болезни Альцгеймера до 30–50%.
В настоящее время известны три гена, присутствие которых значительно повышает вероятность развития симптомов, если у близких родственников была ранняя форма болезни Альцгеймера, то есть у них деменция возникла в возрасте до 65 лет. Это гены белков пресенилин-1, пресенилин-2 и белка-предшественника бета-амилоида (А4), все они связаны с переработкой бета-амилоида, своего рода белкового мусора, который не выводится должным образом и накапливается в клетках мозга, подобно грязи в засорившейся раковине (очень похоже на болезнь Гоше, описанную в прошлой главе, но накопление идет именно в нервных клетках, а не в печени, селезенке или костном мозге). Мутации в этих генах приводят к увеличению вероятности развития заболевания в течение жизни до 90% и даже более.
Лидия хорошо помнила, как ее отец стал терять память, например забывал взять свой бумажник. Через какое-то время он перестал справляться со своими обязанностями государственного служащего в Нью-Джерси. Он показался неврологу и прошел ряд тестов. Лидия говорит, что после того, как отцу поставили диагноз «болезнь Альцгеймера», он постепенно превратился в «бледное подобие себя» всего за несколько лет.
Вначале ее мать ушла с работы и целыми днями ухаживала за мужем. Позже его поместили в санаторий, поскольку он становился все более и более раздражительным и рассеянным. К несчастью, в этот напряженный период у матери Лидии развился рак яичников, из-за которого она в итоге умерла.
Затем Лидия упомянула своего дядю Мартина с отцовской стороны, которому диагностировали болезнь Альцгеймера незадолго до того, как ему исполнилось 60 лет, и он умер от нее несколько лет назад. Поскольку ее дядя был женат на женщине из Аризоны, то он переехал в этот штат, и Лидия не знала подробностей его жизни, но была уверена насчет диагноза.
Сведения об остальных — дедушках, прадедушках, кузенах и других членах семьи — были обрывочные. У Лидии был брат, но они не общались. Небольшая семья не позволяет собрать адекватный семейный анамнез, но это то, с чем нам приходится работать. Несмотря на недостающие детали в семейной истории, то, что я услышал, меня встревожило. Такое положение дел указывало на наследственную форму ранней болезни Альцгеймера.
Был еще один настораживающий факт: ее фамилия — немецкого происхождения, однако родственники со стороны отца приехали в США из Центральной России. Это напомнило мне кое-что. Наследственная форма болезни Альцгеймера распространена среди поволжских немцев. Эта замкнутая этническая группа образовалась в XVIII в. из-за того, что Екатерина II поощряла иммиграцию.
Культура немцев отличалась от окружающих их славянских народов, и, возможно, поэтому они были склонны к внутригрупповым бракам, образуя так называемый генетический остров. Как я уже писал раньше, это понятие отражает ситуацию, когда люди вступают в браки внутри своей группы чаще, чем с представителями других групп, как правило из-за требований культуры.
Болезнь Альцгеймера так легко распространяется, поскольку поражает взрослых, и ее симптомы проявляются, когда у человека уже есть дети. Поэтому такие поздно проявляющиеся мутации, как та, что вызывает наследственную форму болезни Альцгеймера, могли передаваться через многие поколения поволжских немцев, и из-за эффекта основателя определенные изменения в последовательности ДНК оказались широко распространены в этой этнической группе.
Можно проследить, чтобы дети не унаследовали мутацию
Таким образом, происхождение Лидии повышало риск того, что ее семья несет одну из мутаций, отвечающих за развитие наследственной болезни Альцгеймера, и это усилило мое беспокойство.
Я спросил: «Вы можете получить копии медицинской карты вашего отца и дяди?»
«Могу, если вы считаете, что это важно». Она сделала паузу. «А что насчет карты моей матери? Так вы не думаете, что у меня будет рак яичников?»
«В том, что я услышал, нет никаких показаний для генетического тестирования на наследственную форму рака груди и яичников. Мы можем сделать этот анализ, но, скорее всего, страховая компания откажется его оплачивать».
«Ох, спасибо. Это отличное известие», — сказала Лидия. Затем помолчала. Она описывала себя как практичного человека, который любит принимать меры заранее. Лидия хотела знать, может ли она что-нибудь сделать, чтобы снизить вероятность развития у нее рака. Я порекомендовал регулярные физические упражнения, здоровое питание, сбросить вес и полностью бросить курить (это я советую всем, независимо от того, нужен ли им генетический анализ или нет).
После короткого раздумья я сказал: «И все-таки я хочу, чтобы Конни, которая работает генетическим консультантом вместе со мной, позвонила вам и помогла собрать больше информации и медицинских документов о вашей семье».
Я продолжал: «Я на самом деле беспокоюсь из-за того, что вы рассказали о своем отце и дяде, у которых была болезнь Альцгеймера. Я бы хотел, чтобы Конни поговорила с вами и нашла их медицинские карты. Если, проверив медицинские записи, мы убедимся, что у вашего отца и дяди действительно была болезнь Альцгеймера, то я бы направил вас к неврологу для тщательного обследования. После этого мы можем поговорить про анализ или исследование генов, нарушение которых повышает риск болезни Альцгеймера».
Застигнутая врасплох, Лидия ответила не сразу. «Когда я звонила вам, то не думала про это. Я почти ничего не знаю об анализе на болезнь Альцгеймера. Сколько это будет стоить?» Сейчас казалось, что цена ее волнует больше, чем когда речь шла о раке.
«Это будет анализ крови или… э… анализ мозга? “Анализ мозга” звучит неприятно».
Я заверил ее, что «это будет только анализ крови. Мы поговорим с вашей страховой компанией, оплатит она анализ или нет. Однако есть и другие вопросы, которые я хотел бы обсудить лично, и поэтому приглашаю вас к себе на прием».
Лидия опять задумалась. «Ну, я могу понять, как хирургическая операция может помочь в чем-то вроде рака груди и яичников, но мозг же отличается? Что вы сможете сделать с болезнью Альцгеймера? Есть ли какие-то лекарства, предотвращающие ее?»
«Нет, никакого лечения не существует. Есть несколько исследований, в которых показано, что регулярные тренировки, здоровое питание, поддержание нормального веса и отказ от курения могут помочь».
«Но вы же уже мне говорили, что надо это делать, — ответила Лидия. — Упражняться больше, питаться здоровой пищей. Я знаю, что мне следует бросить курить в любом случае, и сейчас у меня есть для этого веская причина. Но если нет средства, способного остановить надвигающееся слабоумие, такое, как у моего отца, и у меня обнаружится этот ген, я просто буду все время переживать и тревожиться». Она помолчала. «Итак, зачем этот тест, если вы все равно ничем не сможете помочь?»
«Ну, некоторые люди предпочитают знать, чтобы спланировать свою дальнейшую жизнь соответствующим образом. Возможно, они хотят сменить работу, или сосредоточиться на том, что для них действительно важно, или же использовать полученную информацию, чтобы проследить, что их дети не унаследуют эту мутацию».
«Вы можете с помощью такого теста предотвратить появление детей с этой мутацией?» Теперь она была заинтригована. «Я ведь несколько лет назад, когда была моложе, заморозила свои яйцеклетки, чтобы сберечь их, если я решу завести детей в более позднем возрасте. Но я не планирую заводить детей прямо сейчас. Ну, мне уже пора. Спасибо, доктор, что уделили время. Дайте мне подумать на эту тему, и я обращусь к вам и Конни».
Итак, один и тот же человек, Лидия, была готова сделать генетическое тестирование для определения риска развития рака яичников и что-то предпринять, если понадобится, но у нее было гораздо меньше желания делать анализ на неизлечимую раннюю форму болезни Альцгеймера, для которой нет четкой программы действий, если анализ даст положительный результат. Надо добавить, что по сегодняшний день Лидия так и не сделала этот генетический анализ, по крайней мере в моей клинике.
В научной литературе обсуждается, не будут ли генетические анализы на неизлечимые заболевания, такие как болезнь Альцгеймера, способствовать появлению депрессии, повышенной тревожности и других расстройств, в первую очередь склонности к самоубийству. Несколько лет назад в хорошо продуманном статистическом клиническом исследовании было показано, что среди людей без симптомов болезни Альцгеймера, но имеющих больных родителей, тех, кто прошел генетическое тестирование на выявление APOE e4 и узнал свои результаты, тревожность, депрессия и другие расстройства были выражены не сильнее, чем у тех, кто не проходил тестирования. При этом неудивительно, что среди получивших положительные результаты анализа уровень тревожности был выше, чем среди получивших отрицательные.
Любое клиническое исследование имеет определенные ограничения. В этой работе исключили участников (по понятным этическим причинам), которые перед проведением тестирования признались, что могут покончить жизнь самоубийством, если результат анализа на ген APOE e4 будет положительным. Таким образом, те самые люди, которые наиболее чувствительны к худшим результатам генетического анализа, были исключены из исследования, что затрудняет перенос его результатов на сотни тысяч других пациентов.