Еще недавно многие люди, достигнув возраста, в котором обычно начинают беспокоиться о здоровье, боялись есть яйца, сливочное масло и другие продукты «с высоким содержанием холестерина». Они аргументировали свой отказ тем, что в сосудах могут образоваться холестериновые бляшки, а это чревато атеросклерозом и прочими сердечно-сосудистыми неприятностями. Но все не так однозначно: холестерин холестерину — рознь.
Открытие Майкла Брауна и Джозефа Голдстайна
Когда американские ученые — генетик Майкл Браун и биохимик Джозеф Голдстайн — открыли процесс регулирования метаболизма холестерина, стало возможным лечить заболевания, вызванные повышенным уровнем холестерина в крови. Ученые обнаружили, что на поверхности клеток располагаются особые белковые комплексы-рецепторы. Благодаря им циркулирующие в кровотоке молекулы, содержащие холестерин (их называют липопротеинами низкой плотности — ЛПНП), попадают из кровотока внутрь клеток.
Браун и Голдстайн установили, что основным механизмом тяжелой генетически обусловленной гиперхолестеринемии, то есть стойкого повышения уровня холестерина, является полное или частичное отсутствие правильно работающих ЛПНП-рецепторов. У здоровых людей употребление продуктов, содержащих холестерин, ингибирует (то есть подавляет) собственный синтез холестерина в клетках. В результате количество ЛПНП-рецепторов на поверхности клетки снижается — так происходит в норме.
Дефекты ЛПНП-рецепторов приводят к увеличению уровня холестерина в крови, который впоследствии может накапливаться на стенках артерий, вызывая атеросклероз и в конечном счете сердечный приступ или инсульт. Открытие Брауна и Голдстайна привело к выработке новых подходов к лечению и профилактике атеросклероза, а самих ученых — к Нобелевской премии «за открытие регулирования метаболизма холестерина».
Ведущиеся в последнее десятилетие дискуссии о вреде холестерина могли у многих людей создать впечатление, будто холестерина следует всеми способами избегать, чтобы выжить. Однако это не представляется ни возможным, ни желательным: холестерин содержится во всех наших тканях и жизненно важен для некоторых процессов, происходящих в организме. К тому же холестерин на 80% вырабатывается нашим телом, так что «неправильное питание» может увеличить его содержание в крови не более, чем на 20%.
В печени и кишечнике холестерин преобразуется в молекулярные формы, пригодные для переноса их в кровь и лимфатическую жидкость. Эти формы представляют собой комбинацию липидов и белков, поэтому их назвали липопротеинами. С помощью высокоскоростного центрифугирования различные виды липопротеинов классифицировали по их плотности. Важное клиническое значение имеют два вида: липопротеины низкой плотности (ЛПНП) и липопротеины высокой плотности (ЛПВП). Последний врачи называют «хорошим холестерином».
У здорового человека в одном литре плазмы содержится около 2 граммов холестерина. Самые высокие аномальные значения, приблизительно 10 граммов на литр, обнаруживают при тяжелой болезни — семейной гиперхолестеринемии (СГ), вызванной врожденным дефектом метаболизма.
Почему организму нужен холестерин
Холестерин выполняет в организме несколько важных функций.
Во-первых, он представляет собой структурный компонент для клеточных мембран: в них содержится более 90% всего нашего холестерина. Каждая клетка окружена мембраной — клеточной или плазматической. Это не только защитная оболочка. Мембрана играет роль пропускного пункта, где определяется, каким веществам можно проникнуть внутрь клетки, а каким нельзя. Точно так же работает «контроль» на выходе из клетки. Эту функцию иногда выполняют специфические рецепторы, которые захватывают и транспортируют внутрь клетки определенные молекулы. Открытие в 1973 году Брауном и Голдстайном ЛПНП-рецепторов на поверхности мембран стало важной вехой в исследовании холестерина.
Во-вторых, холестерин является сырьем для синтеза важных гормонов: эстрогена, тестостерона, кортизола и альдостерона. Холестерин хранится в клетках надпочечников и гонад и используется, как только возникает потребность в этих гормонах.
В-третьих, холестерин участвует в синтезе витамина D, который предотвращает развитие рахита. Витамин D продуцируется в коже под воздействием ультрафиолетового излучения, это всем известно. Но немногие знают, сколько именно надо находиться на солнце и как долго, чтобы уровень витамина D стал достаточным. Считается, что в средней полосе хватает и получаса, проведенного на улице, чтобы получить достаточную дозу ультрафиолета без риска злокачественного перерождения клеток кожи.
В-четвертых, жизненно важная функция холестерина связана с питанием. В процессе метаболизма холестерин превращается в печени в желчные кислоты и попадает через общий желчный проток в верхние отделы кишечника — двенадцатиперстную кишку. Затем желчные кислоты возвращаются в кровоток, поглощаются печенью и снова транспортируются в верхние отделы кишечника. Циркуляция желчных кислот регулирует уровень холестерина в крови. Чем больше желчных кислот всасывается в кишечнике обратно, тем меньше образуется новых желчных кислот в печени. Соответственно, меньше потребность в синтезе холестерина.
Прием грубоволокнистой растительной пищи, содержащей клетчатку, приводит к увеличению синтеза желчных кислот печени и снижает уровень холестерина — ведь клетчатка связывает желчные кислоты. Именно поэтому врачи рекомендуют есть пять порций овощей и фруктов в день. В США детей учат этой хорошей привычке в игровой форме: в течение дня они увлеченно собирают «радугу» из съеденных ягод, фруктов и овощей. На русский язык это можно перевести так: каждый — красный — помидор, охотник — оранжевый — морковь, желает — желтый — банан, знать — зеленый — петрушка, где — голубой — голубика, сидит — синий — баклажан, фазан — фиолетовый — слива.
Большая часть холестерина в крови встречается в виде ЛПНП и представляет собой сферическую частицу. Ее ядро состоит из примерно 1500 молекул сложных эфиров холестерина, каждая из которых представляет собой холестерин, присоединенный к цепи с длинной жирной кислотой. Ядро окружено поверхностным слоем, состоящим из 800 молекул фосфолипидов, 500 молекул неэстерифицированного холестерина и одной большой белковой молекулы апопротеина В, которая направляет ЛПНП на клеточный рецептор. Поглощение циркулирующих в крови клеточных элементов начинается с их присоединения к ЛПНП-рецепторам во вдавлениях на поверхности клетки. Эти ямки углубляются, втягиваются в цитоплазму и отделяются от клеточной мембраны, чтобы сформировать пузырьки с собственной оболочкой. Слияние содержимого пузырька приводит к образованию эндосомы. Далее ЛПНП отделяется от рецептора, который возвращается на поверхность мембраны. ЛПНП тем временем доставляется в лизосому, где сложный эфир холестерина расщепляется (и тогда образуется свободный холестерин для синтеза новых мембран) или превращается в стероидные гормоны и желчные кислоты. При этом поглощенный холестерин ингибирует собственный синтез холестерина в клетке.
Что происходит при нарушенном уровне холестерина
Дефицит холестерина — редкое заболевание, при котором происходят серьезные повреждения организма, особенно нервной системы. Гораздо более распространенная аномалия в метаболизме холестерина связана с его высоким содержанием. Избыточный холестерин накапливается в стенках артерий, образуя бляшки, которые могут закупорить артерии, вызвать сердечный приступ или инсульт. Накопление холестерина в стенках артериальных сосудов — медленный процесс, он может длиться десятилетия. Среди факторов, которые способствуют этому процессу, — высокое кровяное давление, недостаточная физическая активность, курение, длительный стресс и генетические особенности.
Изучая механизм семейной гиперхолестеринемии (СГ), Браун и Голдстайн обнаружили новый и неожиданный способ регуляции метаболизма холестерина. Они рассуждали следующим образом. Обычно клетки обладают высокой способностью синтезировать свой собственный холестерин. При низкой концентрации в крови холестерина низкой плотности («плохого» ЛПНП) клетки увеличивают количество ЛПНП-рецепторов на своей поверхности. Таким образом, концентрация ЛПНП в крови уменьшается. Чем больше ЛПНП циркулирует в кровообращении, тем он доступнее для клеток.
Нобелевские лауреаты внедрили совершенно новые принципы лечения СГ, основанные на обнаружении ЛПНП-рецепторов. У лиц с мягкой гетерозиготной формой СГ они с помощью препаратов увеличивали количество ЛПНП-рецепторов. Это снижало уровень холестерина в крови. Однако при более тяжелой гомозиготной форме СГ, когда функциональные ЛПНП-рецепторы полностью отсутствуют, лекарство не помогало. Был проанализирован случай с трансплантацией печени у тяжелобольной шестилетней девочки с СГ. Поскольку она перенесла несколько сердечных приступов, ей были пересажены одновременно донорские печень и сердце. Через полгода после операции уровень холестерина в ее крови составил 3 г на литр — вместо 12 г на литр перед трансплантацией печени.
Открытия, сделанные Брауном и Голдстайном, резко расширили не только понимание метаболизма холестерина, но и медицинские возможности для профилактики и лечения атеросклероза и сердечных приступов. А людям, собирающимся сесть на строгую диету, они дали надежду на то, что сохранить сосуды можно и без мучительного самоограничения в еде.
Сердечно-сосудистые катастрофы — основная причина смерти в большинстве развитых стран, по этой причине люди умирают даже чаще, чем от онкологических заболеваний. Болезнь вызвана наследственными, экологическими и некоторыми другими факторами, которые вызывают снижение количества ЛПНП-рецепторов клеток. Это увеличивает уровень ЛПНП в крови и, следовательно, риск развития атеросклероза. Революционные результаты исследований Брауна и Голдстайна дали нам препараты, которые увеличивают количество ЛПНП-рецепторов, при этом к питанию больного предъявляется гораздо меньше ограничений. Так что скоро из-за плохого анализа на холестерин не придется отказываться от бутерброда с маслом и хорошего шашлыка.