«Одна вакцина против всех штаммов». Разработчики «ЭпиВакКороны» — о том, как она устроена

Разработчик пептидной вакцины от коронавируса Александр Рыжиков считает, что вируснейтрализующие антитела не являются главным механизмом защиты клеток от инфекции. Однако исследования показывают, что защита от COVID-19 коррелирует именно с титрами нейтрализующих антител. 

Без живого белка

— Александр Борисович, чем пептидная вакцина отличается от векторной? Объясните, пожалуйста, простыми словами, как любознательному шестикласснику. 

Александр Рыжиков: Пептидная вакцина не содержит живого белка, она состоит из синтетических компонентов, пептидов, со своими эпитопами — то есть участками молекул коронавируса, которые распознает наша иммунная система. Плюс имеется белок-носитель, который представляет собой рекомбинантный N-белок коронавируса, наработанный в живой системе кишечной палочки. Соединяя эти два компонента, мы получаем действующее вещество вакцины. Элементы этой вакцины не размножаются в организме, а только индуцируют иммунный ответ. 

— То есть она не вызывает острой ответной реакции, в виде плохого самочувствия, слабости, температуры и так далее?

Александр Рыжиков

Александр Рыжиков: Да, она совершенно безвредна, безопасна. И другой ее плюс — мы используем в ней наименее подверженный изменениям участок белка, общий для всех коронавирусов. Такая вакцина вызывает иммунный ответ на более широкий спектр возбудителей, чем те вакцины, которые ориентированы на конкретный штамм — например, на уханьский.

— Но мы же боимся не всех коронавирусов, а одного конкретного, и защититься хотим именно от него или от его вариантов. Получается, что ваша вакцина недостаточно специфична?

Александр Рыжиков: Нет-нет, вы не поняли. Вакцина специфична к новому коронавирусу. 

Используемый нами в вакцине участок белка взят из консервативного, то есть мало подверженного изменениям района коронавируса — того самого, который из города Ухань. Этот консервативный участок присутствует во всех вариантах, которые сейчас циркулируют по миру и которых так все боятся, — британском, южноафриканском, бразильском, индийском, калифорнийском, других вариантах. 

И нам не надо срочно делать что-то новое. Та мишень, против которой направлена наша вакцина, принадлежит всем штаммам и никуда не денется.

— Если вакцина не вызывает острой реакции и нацелена на самый консервативный участок вируса, не означает ли это, что она малоэффективна — в отличие от того же «Спутника»?

Татьяна Непомнящих

Татьяна Непомнящих: Все вакцины, зарегистрированные в Российской Федерации, эффективны; их уровень безопасности соответствует предъявляемым требованиям. Мы бы не говорили, что какая-либо вакцина более опасна или менее безопасна. 

Но «ЭпиВакКорона» работает против мутировавших штаммов. Кроме того, она достаточно проста в изготовлении, достаточно легко масштабируется, у нее простая логистическая цепочка поставки при +20 — +80. Ее можно поставлять сразу в отдаленные районы, куда сложно было поставлять вакцины, требующие холодовой цепи с заморозкой, то есть с –200. У нас просто другая платформа, но это не значит, что она хуже или лучше, чем у остальных российских вакцин.

Без иммунитета и без побочных эффектов 

— Какие недостатки есть у «ЭпиВакКороны»?

Александр Рыжиков: Недостаток обусловлен ее преимуществом. Преимущество — безвредность. 

Это часто встречающиеся ножницы — баланс между реактогенностью (побочной реакцией организма) и иммуногенностью (появлением антител). В ряде случаев, чем более реактогенна вакцина, тем более она иммуногенна, и способна формировать достаточно быстрый и устойчивый иммунный ответ. 

В силу низкой реактогенности, про что мы уже говорили, вакцина относительно менее иммуногенна, что компенсируется за счет длительного накопления ответа клеток памяти. Ответ на нашу вакцину формируется дольше, но может достигать того уровня защиты, который даже выше, чем у живой вакцины. 

— Где гарантия, что образуются клетки памяти — мы ведь и мерить их толком не умеем. Как мне понять, что я защищена?

Александр Рыжиков: Тут я обычно привожу аналогию с вакциной против клещевого энцефалита. Она предполагает трехкратное введение — два раза осенью, третий — весной. 

Мы имеем возможность подготовиться к эпидсезону, у нас есть время. Желающие могут это делать в течение года. 

— Если человек сделал прививку от клещей и знает, что она еще не подействовала, он не пойдет в лес. Если человек привился от ковида и прививка не иммуногенна, а вокруг бушует пандемия, то выбора у него нет. Он должен вести себя так, как будто не прививался. Но зачем тогда такая вакцина?

Александр Рыжиков: Вы неправильно употребляете это слово «не иммуногенна». Мы сказали, она слабо иммуногенна. 

— Хорошо, слабо иммуногенна.

Александр Рыжиков: Слабо иммуногенна в отношении чего? По сравнению с чем?

— По сравнению с тем, какое количество нейтрализующих антител у меня должно выработаться, чтобы быстро уничтожить вирус, который проник в клетки.  

Александр Рыжиков: Всем уже набило оскомину слушать про нейтрализующие антитела, которые, кстати, тоже не все одинаковые. Кроме них, есть и другие, которые также участвуют в ликвидации клеток, инфицированных коронавирусом. 

Уровень антител должен быть выше определенного порога, тогда у вас сработает один из механизмов защиты, который включается при вакцинации «ЭпиВакКороной», и нейтрализация из них — не единственный. Есть еще ряд механизмов, которые запускаются при наличии специфических, но не нейтрализующих антител.

Как определить их уровень? Обычно все ориентируются на один, наиболее популярный метод, хотя их минимум четыре.

Результат есть, но тест-системы его почему-то не видят

— В общем, я поняла так: померяешь одной тест-системой — будут антитела, померяешь другой — не будет. К вашей вакцине нужна ваша же, «родная» тест-система.

Александр Рыжиков: В нашей вакцине специально использован не весь белок, а лишь его консервативный фрагмент, что позволяет охватить более широкий спектр вариантов вируса. Но в силу этой своей консервативности он не является иммунодоминантным и поэтому хуже засекается тест-системами, которые «настроены» на цельный оболочечный белок коронавируса. 

Я бы сказал, что на этом огромном белке наш эпитоп, которым вызывается иммунный ответ, занимает лишь небольшую часть. По этой причине не все тест-системы видят его одинаково хорошо. 

— Тогда я возвращаюсь к своему изначальному вопросу: как человеку понять, что он защищен?

Александр Рыжиков: Однозначно по показателям иммуноферментного анализа или по реакции нейтрализации вы не сможете говорить о степени защиты, которую создает наша вакцина. 

Когда мы выбирали состав вакцины, мы ориентировались на эксперименты по заражению животных и смотрели на защиту основного органа, который поражается при коронавирусной инфекции, — а именно легких. Наша задача — защитить легкие, а не только запустить образование вируснейтрализующих антител, о которых теперь так любят все рассуждать.

В результате появляются более жизнеспособные варианты, которые ускользают от вакцины. То же самое происходит и в результате инфекции.

— Есть и противоположное мнение: вирус, с которым антитела вступают в контакт, не нейтрализуя его, наоборот становится более резистентным. Как говорится, все, что не убивает нас, делает сильнее. Не сработает ли «ЭпиВакКорона» как своего рода тренажер?

Александр Рыжиков: Это хороший способ запудрить мозги основной массе населения, которая не разбирается в том, что я вам рассказал о консервативности района. Почему мы считаем эти участки консервативными? Потому что без их сохранения буква в букву вирус не жизнеспособен. 

Говорить о том, что появятся какие-то натренированные на этой вакцине новые мутанты, категорически невозможно. Если отрубить человеку палец, то он не погибнет. А если голову, то все, конец. Никакой мутант без головы не выживет. Я понятно объяснил?

Коэффициент защиты пока неизвестен

— Вы сказали, что опыты на животных дали хороший результат, но ведь на людях это может и не сработать. Я напомню про открытое письмо, где говорилось о том, что после прививки «ЭпиВакКороной» люди заболевали ковидом в тяжелой форме. Я сама, увы, знаю даже один смертельный случай.

Марина Богрянцева

Марина Богрянцева: Чтобы выйти в гражданский оборот, вакцины проходят определенный путь, который обычно занимает семь лет. Мы в первый раз столкнулись с такой проблемой, что идет пандемия, а нужно разрабатывать вакцину. 

В сентябре я три недели провела в инфекционном отделении и видела, как тяжело пациентам. Врачи говорят, что эта инфекция к каждому подбирает ключик, нет двух больных, которые переболели по одинаковой схеме. Уже какая по счету версия методических рекомендаций выходит. 

Поэтому ждать было невозможно. Когда мы увидели первые документы FDA, в которых было прописано, что профилактическая эффективность разрабатываемых вакцин на первом этапе должна составить минимум 50%, мы очень удивились. Это очень мало! Но лучше такая эффективность, чем ничего, хотя мы, конечно, ориентировались на более высокие показатели. 

Сейчас параллельно с клиническими исследованиями идут и постмаркетинговые исследования у привитых, специалисты посмотрят в практическом применении, сколько из привитых заболело.

— Сколько процентов эффективности у «ЭпиВакКороны»?

Марина Богрянцева: Мы пока не можем этого сказать. Доклинические исследования у нас сделаны полномасштабно, но клинические, пострегистрационные исследования еще идут. Мы ожидаем промежуточные результаты к концу мая. 

Сколько бы нам ни звонили, ни спрашивали, мы четко говорим, что пока не будут проведены дополнительные доклинические исследования по репродуктивной токсичности, мы ответ дать не можем.

Откройте любую инструкцию из трех зарегистрированных наших вакцин, там что написано? Там как раз это написано, что и коэффициент защиты неизвестен.

— «Спутник» — 90+, разве нет? 

Марина Богрянцева: Это нельзя говорить по результатам 42 дней, пока идет регистрация. Это все, как говорится, от лукавого. 

У нас 18 мая заканчиваются самые первые исследования, наши добровольцы были под наблюдением в течение девяти месяцев. Мы уже точно видим, что у всех, кто в течение 23 дней был изолирован от внешнего мира, от контактов с вирусной инфекцией, тесты показали иммуногенность. И далее мы сможем определить процент заболевших среди них. Всего в той фазе у нас было 100 добровольцев. 

Вся информация находится в дневниках наблюдения: сколько раз доброволец заболел любыми ОРВИ, с какими симптомами, у кого поднялась температура. Мы сейчас все это посмотрим, посчитаем. 

Поможет ли третий укол?

— Получается, что вы пока ничего толком не можете сказать про препарат, который уже запущен в гражданский оборот. Не кажется ли вам, что в этой ситуации необходим какой-то дисклеймер? «Ребята, наша вакцина слабо иммуногенна, титр антител после нее неизвестен, эффективность неизвестна, поэтому считайте, что вы не защищены»? 

Марина Богрянцева: С поправкой на пандемию во всем мире принято решение выпустить препараты в оборот до завершения всех привычных процедур. Защитный титр в настоящее время неизвестен ни для одной вакцины. 

Во-первых, вакцинация у нас двукратная. Во-вторых, иммунитету нужно дать время сформироваться.

— Но даже и после двукратной вакцинации «ЭпиВакКороной» не появляется вируснейтрализующих антител.

Марина Богрянцева: Откуда у вас такая информация? 

— Александр Борисович только что сказал, что вируснейтрализующие антитела не образуются, зато образуются клетки памяти. И требуется несколько месяцев, как при вакцинации от клещевого энцефалита.

Марина Богрянцева: Вы не поняли Александра Борисовича. Речь шла о том, какие вакцины у нас, в принципе, существуют от других инфекций и какие схемы вакцинации используются. Александр Борисович привел в качестве примера антиклещевую вакцину, благодаря которой человек спокойно готовится к лесному периоду. Осенью сделал прививку — стали накапливаться антитела. Через определенный срок он сделал еще одну прививку, закрепил результаты — и защищен. Но все равно не на 100%. 

— Сейчас, насколько я понимаю, речь идет о возможности третьего укола для «ЭпиВакКороны». Это повысит ее иммуногенность? 

Марина Богрянцева: Мы получили разрешение на клинические испытания «ЭпиВакКорона-Н», это по сути тот же препарат, но с особенностями производства для масштабирования. Да, как мы и говорили, по аналогии с клещевой вакциной или другой вакциной, она может быть трехкомпонентной. 

Группа добровольцев будет вакцинироваться по схеме 0 — 21 — 60. То есть вторая доза через 21 день, третья через 60. Мы решили протестировать и такую схему, но не факт, что она обязательно будет работать. Для «ЭпиВакКороны» изменений схемы вакцинации не рассматривается. 

Сейчас пройдут клинические исследования, будет группа, которая привьется по классической схеме, и группа, которой сделают три укола. Потом мы оценим результат.

Для внутреннего потребления

— По «Спутнику» данные были опубликованы в Lancet. Где опубликованы ваши? 

Татьяна Непомнящих: Результаты доклинических исследований и предварительные результаты клинических исследований первой и второй фаз опубликованы в рецензируемых журналах, входящих в международную базу данных Scopus. Результаты доклинических исследований опубликованы в «Вестнике» РАМН, первой и второй фаз — в журнале «Инфекция и иммунитет». Мы не считаем, что эти журналы чем-то хуже других, входящих в Scopus. Это рецензируемые, уважаемые издания. 

Разве весь мир должен публиковаться в 3–4 журналах? Статьи написаны на английском языке. Сразу после публикации они стали доступны как российским, так и зарубежным читателям. 

— Сомнения были вызваны тем, что эти журналы связаны с заказчиком препарата, Роспотребнадзором, поэтому есть конфликт интересов.

Марина Богрянцева: «Вестник» Российской академии медицинских наук, например, не аффилирован с Роспотребнадзором. 

— Что отвечать людям, которые говорят, что «ЭпиВак» не защитил от тяжелого течения? 

Марина Богрянцева: Мы с ними находимся в постоянном контакте в режиме ВКС — в том числе и с теми, кто писал обращение на имя Мишустина. Всем доступен телефон нашего медицинского эксперта — кандидата наук Светланы Владимировны Усовой, которая провела больше 20 клинических исследований. Добровольцы ей звонят, она с каждым разговаривает, отвечает на вопросы. 

Главный вопрос, конечно, касается того, вакцину человек получил или плацебо. Приходится объяснять, что мы не можем расслепить исследование, иначе как мы посчитаем эффективность вакцины?  

— Почему в исследованиях «Спутника» было на третьем этапе 30 тысяч человек, а у вас в 10 раз меньше?

Марина Богрянцева: Насколько я понимаю, «Спутник» сразу проводил свои исследования для регистрации за рубежом, а мы — в соответствии с национальными требованиями. Скажем, для противогриппозных вакцин, которые уже прошли регистрацию и применяются в Российской Федерации, клинические исследования были сделаны на выборке 1000–2000 человек. Таковы внутрироссийские требования, по ним мы сделали максимум. Именно этот протокол согласован регулятором.

— Одним словом, это вакцина не на экспорт, а для внутреннего употребления. И вы не рассчитываете с ней выходить на внешний рынок.

Марина Богрянцева: Выход вакцины на международный рынок не является приоритетом. Главное — обеспечить внутренний спрос, а поставка в другие страны — это следующая наша задача. Давайте сначала своих детей накормим, а потом будем думать о чужих. 

Вакцина для тех, кто боится вакцинироваться

— Многие не хотят прививаться «Спутником» и ждут «ЭпиВакКорону», потому что после «Спутника» возможно недомогание, а после «ЭпиВакКороны» его вроде бы нет. Как выше говорил Александр Борисович, идет выбор между реактогенностью и иммуногенностью. Но это ведь ложный выбор, получается вакцина — мечта антипрививочника. Есть такой парадокс? 

Татьяна Непомнящих: Мы как ученые плохо понимаем антипрививочников. 

Человек приходит в поликлинику и говорит: «Я хочу привиться от гриппа». Его прививают. Он же не начинает расспрашивать: «На какой платформе сделана вакцина? А сколько народу было в третьей фазе? Она тривалентная или тетравалентная? Какой у меня есть выбор?» и так далее.

— Может быть, и стоило бы.

Татьяна Непомнящих: После пандемии коронавируса люди, наверное, начнут расспрашивать. Врач должен ответить на все вопросы, но я бы все-таки поручила выбор вакцины именно ему, а не пациенту.  

Марина Богрянцева: После любых вакцин могут быть случаи, когда антитела не образуются. У каждого препарата есть инструкция по применению, которая постоянно актуализируется. Например, раньше не было данных по группе людей с онкологическими заболеваниями, а вот теперь они появились — и врач решает, можно ли вакцинироваться тем, у кого рак. 

Нам очень много писем приходит с вопросом, чем прививаться. Прикрепляют 10 листов медобследований и спрашивают: «Что лучше — «Спутник», «КовиВак» или ваша вакцина?» Мы говорим: «Это может оценить только ваш лечащий врач». 

— Но помимо врачей, есть и те, кто выводит препарат на рынок. Если допустить на секунду, что вы маркетологи, а не исследователи, как бы вы объяснили мне, почему я должна привиться вашей вакциной, а не «Спутником»?

Марина Богрянцева: Если допустить на секунду, что я грамотный маркетолог, я бы точно не стала ругать другие вакцины. Наша вакцина нацелена на консервативный домен вируса, то есть не требует в ближайшее время актуализации состава; легко переносится, легко масштабируется; легко транспортируется; ее можно применять для ревакцинации неограниченное количество раз, в том числе для людей уже переболевших, если у них снизится напряженность иммунитета. Ее можно использовать каждый год, если в этом будет необходимость. 

— Если все одинаково хороши, то зачем три от разных производителей? Достаточно одной, и государству дешевле обойдется.

Татьяна Непомнящих: Один производитель не справится с таким объемом выпуска продукции, разные технологические платформы позволяют задействовать разные площадки. Мы же хотим остановить эпидемию в стране, позволить людям свободно жить. Вспомните, как все сидели на карантине. Чтобы сформировать популяционный иммунитет, все три вакцины являются удобным, хорошим инструментом. Я не готова ругать чужую и хвалить свою. 

— Есть ли какие-то примеры пептидных вакцин против коронавируса?

Александр Рыжиков: В мире заявлено несколько кандидатных пептидных вакцин, но из испытаний они еще не вышли. Наша — пока единственная.