— Очень много было надежд на гидроксихлорохин. Во временных клинических рекомендациях нашего Минздрава было написано: «Механизм действия противомалярийных препаратов против некоторых вирусных инфекций изучен не до конца, в опубликованных данных отмечаются несколько вариантов их воздействия на COVID-19, которые препятствуют проникновению вируса в клетку и его репликации». Теперь же Национальный институт здоровья США официально прекратил испытания. Как случилось это стремительное восхождение и падение?
— С гидроксихлорохином были очень обнадеживающие данные «из пробирки», которые говорили о предотвращении проникновения вируса в клетку (хотя есть и другие препараты, которые инвитро действуют аналогичным образом). Но если вирус уже в клетке и начинаются симптомы, то гидроксихлорохин, скорее всего, не эффективен. Так что не очень понятно, когда его давать. Как профилактику после контакта? Такое исследование делали параллельно в Канаде и в США, но количество зараженных в сравниваемых группах оказалось одинаковое. Никто пока этих данных не отменил, к счастью (теперь с каждым исследованием такая мысль в подсознании).
— Говорят про сильные побочные эффекты.
— Они умеренные, хотя люди жалуются и на боли в груди, и на аритмии, и на психологические эффекты. Было исследование в больницах, когда пациенты находились уже в достаточно тяжелом состоянии. Оно не показало, что в группе, которую лечили гидроксихлорохином, выше смертность, но и эффекта не показало тоже. Сейчас все исследования с гидроксихлорохином у госпитализированных пациентов полностью закрыты. Правда, остался один момент, который был изначально наиболее интересным. Мы на сегодняшний день уверены, что гидроксихлорохин не работает у достаточно тяжелых пациентов, попавших в больницу (пока даже не в реанимацию, а просто в больницу). И очень вероятно, что он не работает как профилактика.
Но, возможно, пациенты, у которых только-только подтвердился тест — сейчас у нас результаты приходят в течение дня — могут быстро начать его принимать и предотвратить ухудшение и госпитализацию. Работает ли гидроксихлорохин на этом этапе, сейчас выясняют.
Евгений Пинелис. Фото: Лейла Эрдман / news.un.org
Рауль и Зеленко
— Скандально известный французский врач Дидье Рауль настаивал на сочетании гидроксихлорохина с азитромицином. Это имеет смысл?
— Рауль — известный инфекционист, у него множество публикаций, его постоянно цитируют, это не просто какой-то сельский доктор. Его заявление было встречено с большим вниманием, и все бросились лечить гидроксихлорохином с азитромицином. В итоге первыми разочаровались врачи в стационарах: толку никакого, пациенты так же ухудшаются, переходят в реанимацию, на ИВЛ, умирают. Больные, которым начали это лечение в амбулатории, все равно попадали в больницы. В общем, опыт не подтвердился, при этом сам Рауль был достаточно безапелляционен, поэтому даже на родине, во Франции, он стал весьма противоречивой фигурой.
В США адептом теории «гидроксихлорохин + азитромицин» был доктор Зеленко, он к этой группе прибавил еще цинк (который давно позиционируется как общее антивирусное средство, возможно, для этого даже есть кое-какие основания). Здесь тоже не было особой исследовательской работы, лишь мнение, которое озвучил президент. Зеленко — доктор хасидской общины в городке под названием Монро. Это очень закрытая, гомогенная и генетически обособленная популяция, поэтому к результатам надо подходить с большой осторожностью, неизвестно, можно ли их экстраполировать на другие группы. Да и результаты все еще на уровне мнения. В общем, гидроксихлорохин при COVID-19 – это пока вопрос веры. Было бы, конечно, очень славно, если бы он работал, так как побочные эффекты и цена его вполне разумны.
— Я знаю случаи, когда азитромицин назначали при неподтвержденном ковиде и температуре 38,5, которая держалась в течение трех-четырех дней.
— Температуру не лечат антибиотиками, это факт. Но если есть одышка, кашель и рентген показывает изменения в легких, то это вполне может быть бактериальная пневмония, и тогда антибиотик показан. В конце концов, не ковидом единым болен человек. Причем бактериальную пневмонию непросто клинически отличить от вирусной. Если кто-то заболел дома, то надо следить за состоянием и в случае ухудшения делать дополнительные анализы.
Но с COVID ситуация немножко другая. Человек заразился, у него температура, что с ним будет дальше?
То ли он выздоровеет дома через три дня, то ли дома через три недели, то ли загремит в реанимацию на вентилятор.
Очень хотелось бы найти средство, которое предотвратит вот этот третий сценарий. Если бы таким средством все же оказался гидроксихлорохин… но пока что-то не похоже.
Наша больница потратила сумасшедшие деньги
— Король умер — да здравствует король. На смену гидроксихлорохину пришел дексаметазон. Что вы думаете про это?
— На эту тему исследование пока не вышло. При предыдущих эпидемиях SARS по стероидам данные были противоречивы. Пока что случилась ситуация, очень характерная для этой эпидемии — утром в газете, а потом когда-нибудь, может быть, в научном журнале. Многое из того, что появлялось в газетах или препринтах, до научных журналов так и не дошло, потому что кое-что они все же еще проверяют. Дексаметазон — стероид, древний и хорошо изученный неспецифический ингибитор воспалительного ответа. Видишь воспаление — дай стероид. При COVID гипериммунная реакция провоцирует сильный воспалительный ответ. Но я бы не сказал, что дексаметазон здесь сотворит какие-то новые чудеса.
Говорили про 30% снижение летальности, но насколько хорошо сравнили группы? Возможно, в одной группе были более тяжелые пациенты, а в другой легкие, которые поправились бы без всякого дексаметазона. В общем, я очень жду полностью опубликованного и отрецензированного исследования, а стероиды при воспалениях мы как давали, так и будем давать. Правда, сейчас только появляются препараты более высокой лиги, различные антитела.
— Вы про тоцилизумаб? Он подавляет интерлейкин-6 – цитокин, который особенно бурно себя ведет при запоздалом иммунном ответе (цитокиновом шторме). Как бы это попонятнее сказать?
— В целом воспалительный процесс — это нарушение регуляции между про- и анти- воспалительными химикатами в организме. Интерлейкин-6 — один из стандартных цитокинов, участвующих в иммунном ответе. У пациентов, которые очень серьезно болеют COVID-19, нашли высокие уровни именно этого цитокина. Появилось предположение, что если ингибировать (подавить) его, то состояние улучшится. Если стероиды — это неспецифический удар, затормаживающий всю иммунную систему, то тоцилизумаб — удар более точечный, который должен предотвратить дальнейшее развитие шторма и удержать пациентов от ИВЛ. Непонятно только, является ли повышение интерлейкина-6 причиной или следствием ответа. Если следствием, то вряд ли его ингибирование сильно поможет.
Честно скажу, наша больница потратила какие-то сумасшедшие деньги на этот тоцилизумаб, он не дешевый. Мне кажется, что если мы отбирали пациентов, которые еще не настолько далеко ушли в воспалительном ответе, и давали им тоцилизумаб, то многие из них не оказались на ИВЛ. Но я сужу со своей колокольни. Не было контролируемого исследования, поэтому трудно сказать что-то наверняка.
А вот что можно сказать точно, так это то, что пациенты, получившие тоцилизумаб, предрасположены ко вторичным инфекциям. В реанимации это вообще одна из основных проблем. Конечно, если надо спасти человека от ИВЛ, пусть даже ценой бактериальной инфекции, то это, наверное, стоящее дело. Но очень трудно предугадать, кому станет просто плохо, а кому очень плохо.
Результаты не сказать, что сногсшибательные
— Давайте продолжим с красивыми словами. Вот ремдесивир. Он вроде неплохо себя показал, но, как мне объясняли, проблема с ним была в том, что его невозможно было сертифицировать, потому что это был ветпрепарат.
— Я знаю, что в ходе этой пандемии люди жадно поглядывали в сторону ветеринарных клиник. Но ремдесивир, насколько мне известно, изначально разрабатывался против гепатита C, хотя совсем от него не помог. Потом его решили использовать в Западной Африке во время вспышки Эболы, но пока тестировали, эпидемия сошла на нет. Когда в 2016 году она возобновилась в Конго, уже появились иммуноглобулины, они работали лучше, и ремдесивир опять не пригодился.
SARS-CoV-2 – это тоже РНК-вирус, поэтому была надежда, что он сработает здесь. Но компания не давала врачам препарат до завершения клинических исследований, и на нее стали давить — и в FDA, и через СМИ. В результате препарат стал ограниченно доступен, мы выбили для нашей больницы несколько курсов. Полноценно использовать ремдесивир смогли только те медицинские центры, которые участвовали в программе исследований. Результаты тоже оказались не сказать, что сногсшибательные. В реанимации, когда уже поздно бороться с вирусом, ремдесивир не нужен, а вот в самом начале госпитализации он может помочь. Но, опять же, никаких гарантий.
— COVID-19 нарушает механизмы свертывания крови, приводит к тромбам и кровотечениям. И здесь помогают антикоагулянты, в том числе производные от гепарина. Это так?
— Да, действительно, наряду с дисбалансом между про- и анти-воспалительными процессами, мы наблюдали дисбаланс про- и анти-коагулирующих процессов. Так происходит в сепсисе, так происходит в остром респираторном дистресс-синдроме. У этих пациентов повышена частота тромбообразования. Все начали использовать антикоагуляцию — и увидели кучу кровотечений. В принципе мы умеем работать с антикоагулянтами и их побочными эффектами, но во время эпидемии есть дефицит донорской крови, и это сильно осложняет дело.
Сейчас больница при Университете Нью-Йорка проводит исследования, работают ли антикоагулянты при COVID-19. Это огромный госпиталь на 1000 коек, протокол составлен грамотно, но только начали они в конце апреля, а больных у нас все меньше и меньше, и не факт, что они смогут набрать нужное количество пациентов и его завершить.
Но я думаю, что вирус никуда не ушел, он просто сейчас мигрирует по миру и какие-то исследования еще появятся.
Наверное, лучше всего — попытаться определить, кому нужно интенсивное лечение, и уже этих людей интенсивно лечить. Потому что нет ни одного лекарства, которое можно безнаказанно давать всем и получать хороший ответ.
— В Коммунарке еще в самом начале давали калетру, этот препарат используется также при ВИЧ-инфекции.
— Он зарекомендовал себя в борьбе с ВИЧ-инфекцией, но пациенты калетру терпеть не могут. От нее плохое самочувствие, хоть и нет фатальных побочных эффектов. Сейчас существуют более современные и менее токсичные препараты для лечения ВИЧ. При COVID калетру начали использовать, но одно из ранних исследований показало, что у нее нет особой эффективности.
Вообще, лечение подразделяют на три вида.
Первое — этиотропное, направленное на возбудителя. И сюда как раз относятся плаквенил, калетра, ремдесивир. Если их и имеет смысл принимать, то только в самом начале пути. Но в ситуации, когда плюс-минус 90% переносят болезнь легко, давать их всем подряд как-то странно. Хотелось бы определиться поточнее.
Второе — патогенетическое лечение, направленное на физиологические механизмы, которые вызваны болезнью. Тут стероиды, тоцилизумаб, антикоагулянты имеют право на существование.
Третье — поддерживающие. ИВЛ, например, профилактика осложнений и прочее.
— Вокруг ИВЛ тоже было много споров. Сначала казалось, что это вообще дорога в один конец, 88% больных якобы не удается снять с ИВЛ. Потом оказалось, что не 88, а все-таки 25, и что данные опубликовали слишком рано. Эти цифры встретятся где-то посередине?
— ИВЛ — поддержка пациента с неработающим жизненно важным органом. Я думаю, смертность на ИВЛ будет в районе 50-60%, это примерно то, что говорят все. Реаниматологи не любят ИВЛ. Это, конечно, незаменимая штука, но лечение для пациента очень тяжелое, требует огромного количества поддержки, лекарств. Мы старались переводить на ИВЛ как можно позже, и некоторым нашим больным удалось пройти через какой-то свой личный пик и не попасть на искусственную вентиляцию. Но те, кто попадали, тоже давали неплохие результаты. Нам удалось вывести в районе 35-40%.
— Доводилось ли вам использовать плазму выздоровевших? В какой-то момент это казалось очень многообещающим.
— Были улучшения после переливания плазмы, но трудно сказать, что они произошли именно вследствие этой процедуры. Возможно, человек выздоровел бы и без этого. Вообще, каких только безумств не было! Даже плацентой пытались лечить и, как всегда, в газете опубликовали информацию. Ничего больше по этому поводу я пока не видел.
Врачи снимали респираторы и плакали
— Есть ощущение, что пандемия нанесла не только огромный удар по общественному здоровью, но и по престижу научных публикаций. Реферируемые журналы фактически конкурировали с желтой прессой.
— Несомненно. Мы довольно долго жили в комфортном мире, когда исследования делали месяцами и годами. Уже 50 лет разбираемся, нужен ли аспирин и кому, но так и не разобрались. А в реаниматологии вообще мало что подтверждалось. Казалось бы, вот исследование показало успех, но стоит провести еще исследование, близкое к первому, — и успех уже чуть поменьше.
От большинства вещей, с которыми мы имеем дело, нет волшебной таблетки. Респираторные дистрессы, у которых есть множество причин, и все неприятные, септический шок, когда антибиотики остановили инфекцию, но удар по всем системам органов уже нанесен, пациента надо выводить из шока и терпеливо вести к выздоровлению. Как-то справлялись.
— То есть это не такой уж травматичный опыт для вас, когда больной есть, а лечить нечем?
— Для реаниматолога это довольно типичная ситуация. Но мы никогда не видели такого количества больных с острым респираторным дистресс-синдромом. Неожиданно каждая больница увеличила количество своих тяжелых пациентов в 2-2,5 раза.
Многие умирали, несмотря на все усилия. Вот это было и вправду травматично.
Врачи снимали респираторы и плакали, осознавая свое бессилие. Но за пределами больницы люди привыкли верить в науку. Мы же каких только чудес сегодня не видим — вон органы любые пересаживают, кому-то лицо пересадили. И вдруг наука говорит: «Мы не знаем, что происходит».
— Да-да, наука оказалась не всесильна.
— Еще есть небольшая необъективность, потому что обычно про чудеса медицины намного прикольнее говорить, чем про многочисленные неудачи, поэтому у людей складывается ощущение, что ученые могут все. Но проблема COVID стала массовой, заболели миллионы, десятки тысяч тяжело — и люди своими глазами смогли увидеть, как это бывает, когда гипотезы не срабатывают, эксперименты проваливаются, теории не подтверждаются, лечения как не было, так и нет.
— Однако от врача всегда требуют назначений. Причем мы продвинутые стали, нам подавай лекарства с доказанной эффективностью, а не просто валерьянку.
— Я умею не назначать лекарства, но это трудно. Принять решение о переводе пациента на ИВЛ гораздо проще — если он посинел и задыхается, то тут нет выбора. А вот решиться не дать пациенту антибиотик, когда у него температура, очень сложно. Хочется же что-то сделать.
— А если дать?
— Безудержная антибиотикотерапия приводит к резистентности, когда организм перестает откликаться на антибактериальное лечение. Приходится возвращаться к каким-то забытым, токсичным антибиотикам 50-х годов, с которыми эти бактерии еще не успели познакомиться. Либо изобретать какие-то новые, безумно дорогие схемы, по тысяче долларов в день. К сожалению, у всего есть последствия.
Безобидный, казалось, азитромицин связан с повышенным риском сердечных осложнений и даже внезапной сердечной смерти, а длительное применение — с тугоухостью. И все же назначить лечение в медицине всегда проще, чем воздержаться от этого. И главное, от врача чаще всего ожидают таблеток.