В то время как Паоло Матрикарди изучал курсантов, а Эрика фон Мутиус ломала голову над различиями в распространенности аллергических заболеваний в Восточной и Западной Германии, у Шарлотт Браун-Фарландер под влиянием одного случайного разговора возникла мысль включить определенный пункт в опрос по теме астмы, который она проводила среди сельских детей в Швейцарии.
По рекомендации местного врача, обратившего внимание на то, что дети крестьян, занимающихся выращиванием коров и свиней, редко страдают аллергией, Браун-Фарландер включила в свою анкету вопрос об участии в ведении сельского хозяйства. Это дополнение оказалось крайне важным.
Сельские дети, помогавшие родителям по хозяйству, страдали аллергией в три раза реже тех, кто не занимался сельским хозяйством; кроме того, чем больше эти дети работали на фермах, тем меньше они были склонны к развитию аллергических заболеваний. Дети из семей, занимавшихся сельским хозяйством постоянно, оказывались аллергиками в два раза реже, чем дети из семей, фермерствовавших не столь интенсивно, а по сравнению с сельскими детьми, которые никогда не работали на ферме, вероятность развития аллергических заболеваний была у них в четыре раза ниже.
Более чем через сто лет после того, как врач из Манчестера Чарльз Блэкли впервые обратил внимание на то, что крестьяне, постоянно контактирующие с пыльцой, никогда не болеют сенной лихорадкой, Браун-Фарландер снова открыла тот же феномен.
Эрика фон Мутиус подтвердила выводы в отношении Германии с помощью результатов исследования, охватившего более десяти тысяч детей из сельских районов Баварии. Сенная лихорадка встречалась у детей фермеров в два раза реже, чем у детей из семей, не занимавшихся сельским хозяйством. Степень защиты зависела от частоты и продолжительности контактов с домашним скотом. Даже если дети регулярно работали с сельскохозяйственными животными, но не жили на фермах, это сокращало вероятность развития аллергии более чем наполовину. Этот эффект сохранялся даже с учетом семейной истории аллергических заболеваний.
Возможно, ваши близкие родственники, живущие в городе, чихают так же, как и все остальные, но, если вы регулярно доите коров, у вас меньше вероятность развития сенной лихорадки и астмы.
Другими словами, фермеры не были произвольно выбранной группой людей, генетически неуязвимых к аллергическим заболеваниям.
К 2002 году этот «фермерский эффект» был документально подтвержден в ходе многочисленных исследований, проведенных в разных странах, в частности в Финляндии, Дании, Австрии, Франции и Канаде. Фермы, обеспечивающие защиту от аллергии, не относились к числу предприятий по массовому промышленному откорму скота, где рабочая среда сопряжена со своими факторами риска для здоровья. Как правило, это были небольшие семейные хозяйства.
Фото: unsplash
Благодаря чему они обеспечивали защиту от аллергии? Совершенно очевидно, что в коровниках, свинарниках и конюшнях было множество микробов, огромное количество бактерий, обитающих в навозе, корме для животных и грязи. В начале нового тысячелетия исследователи отправились в разные районы Германии, Австрии и Швейцарии, чтобы количественно оценить подверженность воздействию микробов на фермах. Они собирали пыль из домов, кухонь и амбаров, пылесосили кровати и использовали специальные устройства для тестирования воздуха в хлевах.
В качестве маркера внешней бактериальной нагрузки ученые выбрали эндотоксин — вещество, которое бактерия с двумя клеточными стенками (а не одной) использует в своей внешней мембране. Важно то, что эндотоксин провоцирует сильный ответ со стороны иммунной системы млекопитающих.
Как и следовало ожидать, в хлевах было полно эндотоксина, большая часть которого витала в воздухе и могла проникать в верхние отделы дыхательных путей. В домах фермеров было почти в четыре раза больше эндотоксина, чем в домах семей, не занимавшихся сельским хозяйством. В постельном белье фермеров этого вещества было в пять раз больше. Даже дети, которые постоянно контактировали с животными, но не жили на фермах, приносили микробов домой на одежде, на обуви и даже в волосах. И чем больше они контактировали с эндотоксином, тем меньше у них была вероятность развития аллергических заболеваний.
Чем раньше начинались контакты с животными, тем лучше. У детей, которые бывали с родителями в хлевах на протяжении первого года жизни, аллергия развивалась реже, чем у детей, начинавших работать на ферме в школьном возрасте. Можно было предсказать вероятность развития аллергии у ребенка, измерив содержание эндотоксина в матраце его матери. У матерей, в кроватях которых было относительно много этого вещества, дети были гораздо менее подвержены аллергическим заболеваниям.
Существует два типа иммунной системы. Адаптивная иммунная система, которую задействуют вакцины, обучается на протяжении всей жизни человека. С другой стороны, врожденная иммунная система не нуждается ни в каких инструкциях. С момента рождения (и даже раньше) клетки врожденной иммунной системы способны распознавать паттерны бактерий, паразитов и вирусов. В процессе эволюции иммунная система этого типа уяснила, что некоторые аспекты микробного мира никогда не меняются, и навсегда сохранила эту информацию в наших генах.
Ученые обнаружили важную особенность врожденной иммунной системы детей фермеров. В крови фермеров оказалось в два раза больше белка CD14, который помогает распознавать эндотоксин, а микробных сенсоров, обозначаемых термином «толл-подобные рецепторы второго типа», в их крови было в три раза больше.
Подобно тому как мозг музыканта способен различать ноты и темпы, которых не слышит человек, не имеющий способностей к музыке, иммунная система фермеров как будто повышает их способность чувствовать мир микроорганизмов.
Парадоксально то, что этот усовершенствованный механизм восприятия микробов не усиливает воспалительный ответ — и даже наоборот. Шарлотт Браун-Фарландер смешала эндотоксины с иммунными клетками, полученными у детей фермеров, и сравнила этот ответ с иммунным ответом детей из того же региона, семьи которых не занимались сельским хозяйством.
В итоге она обнаружила, что иммунные клетки фермеров демонстрируют менее энергичный иммунный ответ. Им была свойственна толерантность по отношению к тому, что провоцировало их соседей, не занимающихся сельским хозяйством. Создавалось впечатление, что постоянные контакты с микробами обучили этих людей своего рода иммунной безмятежности, что, в свою очередь, снизило вероятность развития аллергических заболеваний.
Гигиеническая гипотеза тяготеет к коровнику
«Фермерский эффект» позволил сформулировать общие теоретические основы гигиенической гипотезы. Подверженность воздействию безвредных микробов лучше объясняла усиление иммунной защиты в детских садах, в Восточной Германии, в домах с домашними животными, в случае распространения патогенов орофекальным путем и при наличии старших братьев и сестер, чем такое объяснение, как инфекции. (Эрика фон Мутиус подтвердила, что распространенность гепатита А и Toxoplasma gondii среди фермеров не превышает распространенность этих инфекций среди людей, не занимающихся сельским хозяйством.)
По всей вероятности, именно изобилие микробов, сосуществующих в инфекционной среде (а также в детских садах, в домах с собаками и в больших семьях), изменило риск развития аллергических заболеваний, а не детские инфекции, как предполагал в свое время Дэвид Стрэкан.
Фото: unsplash
Проблема заключалась в эволюционных нормах. Эволюция человека проходила в условиях, которые напоминали скорее покрытый плесенью, заполненный сеном, усыпанный навозом сарай, чем чистую современную квартиру в Мюнхене или Цюрихе. Может быть, иммунная система была рассчитана на такое изобилие микробов? «Наша иммунная система не развивается спонтанно, — сказал мне Фернандо Мартинес. — Спонтанно развивающихся систем не существует».
Со стороны может показаться, что бедные районы американских городов, где по непонятным причинам широко распространены астмы и аллергии, полностью опровергают результаты этих исследований. В Нью-Йорке районы, в которых распространенность детской астмы составляет 7% (например, Верхний Ист-Сайд), находятся всего в нескольких кварталах от районов, в которых этот показатель составляет 19% (Восточный Гарлем). Обитатели таких районов живут в относительно антисанитарных условиях и часто контактируют с грызунами и тараканами. Тем не менее, несмотря на эту «грязную» среду обитания, у афроамериканцев и латиноамериканцев риск развития астмы более высок, чем у всех остальных граждан США.
В начале нового тысячелетия исследователь Колумбийского университета Мэтью Перзановски поставил перед собой задачу опровергнуть гигиеническую гипотезу на примере Нью-Йорка. Но даже здесь, если сравнивать сопоставимые показатели (то есть выполнять сравнение с учетом этнической принадлежности и социально-экономического положения), было обнаружено, что у детей, выросших в домах с более высоким содержанием эндотоксина, немного ниже риск развития атопического дерматита, а старшие братья и сестры усиливают иммунную защиту младших.
«Возможно, здесь я потерпел неудачу как ученый, — говорит Перзановски. — Но мы продолжаем получать данные, в какой-то мере подкрепляющие гигиеническую гипотезу».
Однако была еще одна проблема. На протяжении десятков лет избегание контактов с аллергенами (уничтожение амброзии, травля тараканов, использование матрасов, в которых не заводятся клещи, отказ от потребления орехов) было краеугольным камнем лечения и предотвращения аллергических заболеваний.
Безусловно, страдающие аллергией действительно должны избегать того, что провоцирует развитие этого заболевания. Тем не менее дети фермеров в Германии, Австрии и Швейцарии вдыхали в пять раз больше пылевых клещей по сравнению с другими сельскими жителями, но у них гораздо реже возникала аллергия на этих клещей. То же самое происходило и в случае пыльцы. У фермеров, вдыхающих на порядок больше травяной пыльцы, гораздо более низкая аллергическая чувствительность к ней.
Ссылаясь на фермеров, которые часто контактируют с пыльцой и пылевыми клещами, но не страдают при этом аллергией, Браун-Фарландер и другие ученые предположили, что аллергические заболевания развиваются не под влиянием чрезмерного воздействия аллергенов, а в результате ограниченного воздействия микробов.
Среда обитания, способствующая развитию аллергии, была лишена микробов, а не переполнена пылевыми клещами и пыльцой. В действительности некоторые интервенционные исследования продемонстрировали, что избегание контактов с аллергенами не предотвращает развитие астмы или аллергии, а в некоторых случаях даже повышает риск аллергической сенсибилизации.
Эта проблема была четко сформулирована в ходе исследования, проведенного в Колорадо. Исследователь Эндрю Лью обнаружил, что кондиционирование воздуха более чем в два раза сокращает содержание эндотоксина в квартирах, расположенных в Денвере и пригородных районах. С другой стороны, отсутствие в доме домашних животных не гарантировало, что в него не проникнет собачья и кошачья перхоть.
Итог: дома, в которых нет домашних питомцев, содержат перхоть животных в количестве, которого достаточно для повышения чувствительности детей к этому аллергену, однако в этих домах недостаточно микробов для того, чтобы предотвратить развитие аллергии. В этом и заключается суть опасной ситуации, сложившейся в XXI столетии: аллергенов по-прежнему много, но организмы, которые помогли бы справиться с ними, исчезли.
Фото: unsplash
Как вы помните, эта мысль перекликается с идеей, сформулированной в пятой главе: аллергия появляется в случае, когда мы сталкиваемся с белками, напоминающими белки гельминтов, а не с самими гельминтами. Речь идет о разных организмах (в предыдущих главах это были гельминты, а здесь микробы), а некоторые иммунологические детали отличаются, но общий вывод один и тот же в обоих случаях: внешние стимулы помогают нам учиться толерантности. Без этого иммунная система погружается в дисфункциональное состояние.
Если мы действительно хотим предотвратить аллергию, особое внимание к аллергенам кажется не вполне обоснованным. Да, если у вас аллергия на пылевых клещей, вы должны избегать их. Однако если вы хотите полностью исключить аллергическую сенсибилизацию, вам необходимо вмешательство на более высоком уровне. Забудьте о белках. Последний удар в предотвращении аллергии состоит в том, чтобы научить иммунную систему толерантности с самого детства.