«Для нас этот проект с самого начала был гуманитарный, — говорил глава группы компаний «ХимРар» Андрей Иващенко, презентуя лекарство. — В марте месяце мы приняли решение, что надо сделать этот препарат, поскольку есть шанс, что он будет останавливать новую коронавирусную инфекцию, мы понимали, что нам придется делать все с нуля».
Первым 29 мая был зарегистрирован «Авифавир» — препарат компании «ХимРар» и Российского фонда прямых инвестиций, созданного правительством России 9 лет назад. «Арепливир» — детище компании «Промомед» — получил регистрацию в Минздраве 23 июня.
«Для того, чтобы выпустить “Арепливир”, разработать такой эффективный препарат в течение трех месяцев, нам потребовалась мобилизация существенных человеческих и финансовых ресурсов, — признавался председатель совета директоров фармацевтической компании «Промомед» Петр Белый. — Именно поэтому данный инновационный препарат не является дешевым».
«Коронавир» — продукт совместных трудов «Р-Фарм» и Фонда развития промышленности — был зарегистрирован Минздравом 6 июля.
«Появление в России такого препарата, как “Коронавир”, неоценимо важно не только с точки зрения заботы о здоровье самого пациента, — заявлял председатель совета директоров “Р-Фарм” Алексей Репик. — Способность “Коронавира” быстро блокировать размножение вируса позволяет снижать скорость его дальнейшего распространения в популяции и обеспечивать безопасность окружающих».
Все три лекарства начали создавать, когда только объявили о пандемии. Это дженерики японского препарата от гриппа «Фавипиравир», который был зарегистрирован в 2014 году. Однако в Японии он так и не был допущен к использованию ни против гриппа, ни против коронавируса.
Патент на «Фавипиравир» в Японии закончился. Не нужно тратить деньги ни на разработку препарата, ни на приобретение патента. Его может производить кто угодно. Но решились на это только в России и Индии. Два наших препарата, «Авифавир» и «Коронавир», создавались при финансовой поддержке государства.
3 июня фавипиравир включили во временные рекомендации Минздрава РФ по диагностике, профилактике и терапии коронавирусной инфекции, с 17 сентября он разрешен к использованию амбулаторно. Препараты продаются в аптеках, в середине октября они вошли в российский список жизненно необходимых лекарств. Это значит, что препарат официально рекомендован к госзакупкам.
Регистрация лекарства — не 150, а 5–10 дней
Россия одной из первых в мире зарегистрировала лекарства против коронавируса. Еще одно есть только в США. Скорость для нас очень важна. В апреле вышло постановление правительства об ускоренной процедуре регистрации препаратов, предназначенных для применения в условиях чрезвычайных ситуаций.
Равиль Ниязов
— Новая процедура отличается от стандартной тем, что она сверхбыстрая, — объясняет Равиль Ниязов, специалист по разработке и регулированию лекарств Центра научного консультирования. — Именно по ней все три лекарства были одобрены для выведения на рынок. Обычно такое одобрение занимает по меньшей мере полгода. По новой процедуре рассмотрение может уложиться в 5–10 дней.
Второй момент — данные, которые подтверждают эффективность. Обычно стандартные требования предусматривают выполнение определенного объема разработки, в которых опорную роль играют клинические исследования третьей фазы, — продолжает он. — Под этим подразумеваются исследования на большом числе пациентов с продолжительностью, позволяющей подробно оценить влияние нового лекарства на заболевание и проанализировать долгосрочные последствия приема лекарства для здоровья пациента. По новой процедуре получение разрешения о выходе на рынок допустимо без получения этого опорного доказательства в рамках исследования третьей фазы. Достаточно предъявить определенные свидетельства, доклинические или клинические, о том, что препарат может быть потенциально эффективен, и получить это разрешение. Новая процедура, по сути, допускает несоблюдение стандарта эффективности в случае, если есть предпосылки считать, что стандарт может быть выполнен в будущем.
Ускоренную регистрацию лекарств в экстренных условиях придумали не в России. Есть соответствующие положения и в законодательстве Европы, и США. Но, по словам Ниязова, это первый раз в истории, когда препарат от нового вируса так быстро выводится на рынок. Три месяца на разработку и несколько недель на регистрацию.
— За рубежом в основе подобных разрешительных процедур лежит понимание экстренности ситуации и невозможности при этом выполнить проверку эффективности в кратчайшие сроки. Исходя из этого действуют из соображений того, что потенциальная эффективность лекарства может оправдывать возможные несбалансированные риски, — объясняет Равиль Ниязов. — Подобное разрешение является исключительной мерой и в нормальных условиях невозможно. В частности, европейское законодательство о промышленных товарах, к которым относятся и лекарства, основано на так называемом принципе предосторожности. Он предусматривает обязательную предварительную оценку безопасности и эффективности, прежде чем промышленный товар станет доступен для использования людьми.
Историй о том, как в последние десятилетия препарат с недоказанной эффективностью и при этом тяжелыми побочными явлениями в кратчайшие сроки был выпущен на рынок, эксперт вспомнить не смог.
Как проводили исследования препаратов
Российские клинические исследования были проведены и опубликованы «Р-Фарм» и «ХимРар».
«“Авифавир” продемонстрировал безопасность и высокую противовирусную активность, — в частности заявлял производитель. — По итогам исследования медиана элиминации вируса у пациентов — 4 дня вместо 9 при стандартной терапии». То есть с помощью препарата вирус перестает прогрессировать за 4 дня, а не за 9.
Илья Ясный
— Компании «Р-Фарм» и «ХимРар» провели исследования на 60 пациентах каждая, «Промомед» — на 200. Эти исследования очень предварительные, по ним нельзя сказать, что это препарат с доказанной эффективностью и безопасностью, — говорит руководитель научной экспертизы фармацевтического фонда «Инбио Венчурс» Илья Ясный. — Кроме того, в исследовании «ХимРар» два человека в группе препарата умерло именно от коронавируса — они попали на ИВЛ, а потом умерли. В то время как в группе стандартной терапии никто не умер. Поэтому довольно странно говорить, что препарат спасает от тяжелой формы или снижает количество госпитализаций — нет, он этого не делает. Он немножко, по данным этих исследований, ускоряет выздоровление, но эти результаты получены в исследованиях с довольно плохим дизайном, поэтому они не слишком достоверны.
Под «плохим дизайном» подразумевается, что в клиническом исследовании даже не говорится, какой именно показатель эффективности является основным или первичным.
— В этих исследованиях главное достижение, что кто-то выздоровел на 10-й день, правда, на 14-й день или на 20-й уже вообще все выздоровели, потому что это были легкие пациенты, — поясняет Ясный. — Это исследование нельзя считать доказательно эффективным.
В норме для противовирусных препаратов проводят исследование на тысячах пациентов. «Ремдесивир», американский препарат, о неэффективности которого против коронавируса недавно заявила ВОЗ, был исследован на 10 тысячах пациентов. Масштабность исследования — залог данных по безопасности.
— Безопасность фавипиравира не изучена, — продолжает Илья Ясный. — К сожалению, для российского Минздрава это норма. У нас в аптеках, как известно, есть анаферон, кагоцел и множество других препаратов либо с доказанной неэффективностью, либо с недоказанной эффективностью. Это связано с тем, что у нас в этой области огромное отставание от ведущих стран и очень несовершенное регулирование лекарственных средств.
В частности, Минздрав должен по закону после одобрения лекарства через пять дней опубликовать экспертный отчет, на основании которого этот препарат был одобрен, — говорит Ясный. — Минздрав этого не делает, систематически нарушая закон, поэтому мы не знаем, на каком основании вообще регистрируются лекарства. И этого не было сделано по трем этим препаратам на основе фавипиравира.
Осложнения и побочные эффекты
Минздрав не опубликовал экспертное заключение на препараты. Но в конце сентября экспертное заключение выпустили ведущие специалисты Информационного центра по вопросам фармакотерапии у пациентов с новой коронавирусной инфекцией COVID-19 «ФармаCOVID», который создан на базе Российской медицинской академии непрерывного профессионального образования.
Из заключения следует, что фавипиравир оказывает токсическое действие на эмбрион, может вызвать уродства плода. Его категорически запрещено принимать беременным женщинам. А женщинам фертильного возраста необходимо обязательное проведение теста на беременность перед его приемом, а во время приема обязательно соблюдать эффективную контрацепцию.
Фавипиравир влияет на морфогенез сперматозоидов, то есть может вызвать их дефекты. Для мужчин обязательна барьерная контрацепция во время приема. Мужчинам и женщинам нужно соблюдать эффективную контрацепцию на протяжении 3 месяцев после завершения лечения. Зачатие во время приема препарата и еще какое-то время после может негативно повлиять на эмбрион.
«Изменения биохимических показателей функции печени являлись вторым по частоте побочным эффектом использования фавипиравира, по данным японского наблюдательного исследования, проведенного с участием 2158 пациентов с COVID-19», — сообщается в экспертном заключении.
Это было частым побочным эффектом и в российском исследовании. Существуют также расчетные данные о возможном негативном кардиологическом влиянии.
«На основе заключения Японского агентства по лекарственным средствам, включено важное предупреждение о возможности нежелательных эффектов в виде неспецифических моторных нарушений, способных привести к падениям, — пишут ученые Медицинской академии. — Необходимо соответствующее наблюдение за амбулаторными пациентами, в особенности если они проживают одни».
Препарат нужно с особой осторожностью принимать пожилым пациентам и тем, кто управляет транспортом. У пациентов до 18 лет фавипиравир не изучен в клинических исследованиях вообще. Особенности метаболизма фавипиравира требуют осторожности при одновременном использовании с различными препаратами. В том числе с парацетамолом, так как клиническая картина совместного применения до конца не ясна.
«Мировой опыт клинического применения фавипиравира весьма ограничен. Его безопасность, в том числе у пациентов с COVID-19, требует дальнейшего изучения, — заключают эксперты. — Важно помнить о возможности выявления новых, в том числе серьезных, нежелательных эффектов — например, моторные нарушения и падения. Пациенты должны быть в полной мере проинформированы обо всех рисках терапии до ее начала».
Препараты рецептурные, их должен назначать врач. И он, соответственно, будет нести ответственность за все побочные явления.
Но, по словам экспертов, основная опасность в том, что препарат плохо изучен. И неизвестно, какие побочные явления мы можем получить.
— Не очень хорошо понятно, как он влияет на сердечную, печеночную, почечную функцию именно у больных коронавирусом, потому что это мало изучено, — говорит Илья Ясный. — Между тем, я слышал инсайдерскую информацию от врачей, которые его в рамках клинических исследований изучали, что он очень плохо влияет на печень. Ладно бы он еще достоверно помогал… Но это же не так.
Любое разрешение использования медицинского препарата даже в условиях эпидемии должно основываться на разумном и четком понимании, что его польза превышает вред. Но с фавипиравиром этого понимания нет.
Сколько больницы заплатили за новые препараты
«Высокая цена препарата от коронавируса “Арепливир” обусловлена его эффективностью, — сказал в эфире Первого канала председатель совета директоров фармкомпании-разработчика «Промомед» Петр Белый. — Он стоит столько, сколько он стоит. Я вам могу сказать точно, что “Арепливир” — это самый дешевый в мире препарат, который спасает жизни».
Государственные клиники начали закупать препараты практически сразу после их регистрации. В июне государственные больницы покупали фавипиравир по цене 500–550 рублей за таблетку. То есть упаковка стоила 20–22 тысячи рублей. Курс лечения на одного человека — 90 таблеток. В одной упаковке их 40.
Например, 17 июня Карачаево-Черкесская республиканская клиническая больница закупила «Авифавир» на 3 млн 300 тысяч рублей по цене 22 тысячи рублей за упаковку.
Свободненская больница Амурской области 22 июня купила «Авифавир» на 17 млн 600 тысяч рублей по цене 550 рублей за таблетку.
То, как менялась цена, хорошо видно по отчаянным закупкам разных препаратов на основе фавипиравира, которые делала каждый месяц Благовещенская городская клиническая больница Амурской области. В конце июня она приобрела «Авифавир» на 4 млн 400 тысяч рублей по цене 22 тысячи рублей за упаковку, в конце июля тот же препарат клиника уже покупала по 15 400 рублей и потратила на 100 упаковок уже не 2 млн, а 1,5. В августе больница купила «Авифавир» стоимостью 12 320 рублей за упаковку. Но 17 сентября закупила 20 упаковок «Арепливира» по цене уже 15 960 рублей.
Дешевле всего больницы покупали «Коронавир». Если в июле сразу после регистрации препарат обходился им по цене 15 400 рублей, то в сентябре — по 9 тысяч, в октябре — по 8 250 рублей. Таким образом, курс лечения на человека препаратами в больнице варьировался от 50 тысяч рублей до 25.
Когда в сентябре лекарства появились в аптеке, производитель «Арепливира», главный исполнительный директор компании «Промомед» Андрей Младенцев заявил: «Применение данного препарата позволяет пациенту не попасть в больницу. Один день пребывания в больнице обходится в зависимости от региона от 25 тысяч рублей и выше. Фактически одна пачка таблеток за 12 320 рублей стоит как полдня пребывания в стационаре. Это выгодно, но с другой стороны, — кому выгодно? Если человек не был в стационаре, то экономит государство. В настоящее время пациент вынужден покупать лекарство за собственный счет. Как только государство включит “Арепливир” в список жизненно необходимых, то затраты на препарат можно будет компенсировать из системы ОМС».
И 12 октября государство послушалось совета Младенцева и препараты в список включило. За этим последовало решение ФАС по предельной отпускной цене. И это 5 500 рублей за упаковку без учета надбавок дистрибьюторов. Стоимость таблетки должна быть около 100 рублей, а упаковка в рознице стоить не больше 6 875 рублей.
Цену просто так в два раза не снижают.
Сергей Шуляк
— ФАС устанавливает цену после попадания препарата в список ЖНВЛ, — объясняет Сергей Шуляк, генеральный директор аналитического агентства DSM Group. — Российские производители должны подать огромный комплект документов по поводу себестоимости производства препарата для того, чтобы регистрировать цену. На основании этих документов ФАС и сделал выводы о завышенной цене на препарат.
В стоимости этого препарата, которую назначил производитель, маркетинговой составляющей никто не отменял. Потому что люди напуганы, и любое сообщение о появившемся новом препарате, который может спасти от ковида, вызывает неподдельный интерес у покупателя. Потому что риторика последних дней по ковиду — это смерти, смерти, смерти. Люди это впитывают, они боятся и действительно готовы заплатить последние деньги для того, чтобы купить препарат, о котором говорят, что он способен спасти их жизнь.
Стоимость производства и международный рынок
Стоимость производства курса фавипиравира (90 таблеток) — 20 долларов, по подсчетам медицинского журнала «Virus Education». То есть 1 536 рублей. Одной таблетки — 17 рублей, упаковки — 680. Стоимость журнал рассчитывал, основываясь на средней международной цене действующего вещества и средней стоимости работ по производству.
Таким образом, если предположить, что расчеты уважаемого медицинского журнала верны, Свободненская больница Амурской области, которая в июне купила «Авифавир» на 17 млн 600 тысяч рублей по цене 550 рублей за таблетку, заплатила больше его себестоимости в 32 раза. А конкретно больше на 17 млн 50 тысяч рублей бюджетных средств.
Но понятно, что цена на препараты основывается не на том, сколько потратил производитель, а исходя из спроса и платежеспособности на рынке. А государство, судя по всему, готово заплатить.
Государственные клиники уже потратили около полутора миллиардов рублей на закупку этих препаратов.
Из них 148 млн конкретно потрачено на закупку «Коронавира», 123 млн — на «Авифавир» и 33 млн — на «Арепливир». Все остальное закупалось по непатентованному названию «Фавипиравир».
Только Мособлмедсервис — аптечная сеть Московской области для льготников — закупил этих препаратов на 122 млн рублей. Минздрав Удмуртии потратил на «Коронавир» 55 млн рублей. А Центральная клиническая больница управления делами президента планирует закупить препарата на 11,5 млн рублей, Центр фармации и медицинской техники Минобороны России объявил тендер на 13,5 миллионов рублей. И это только начало государственных закупок.
Наши препараты готовят на экспорт. 10 июля посольство РФ в Гватемале совместно с Российским фондом прямых инвестиций провели презентацию препарата против коронавируса для стран Латинской Америки и Карибского бассейна. Производители заявили, что готовы поставлять наши лекарства в Индию. А московское правительство планирует закупать эти препараты и раздавать амбулаторным больным коронавирусом бесплатно. Очевидно, производителей ждут очень большие прибыли.
— Производители думают в первую очередь о прибыли, — считает Илья Ясный. — Они надеются, что не будет никаких тяжелых побочных нежелательных явлений. А заработать на этих препаратах можно хорошо. Так же и государственные органы — можно заявить населению о том, что есть революционные препараты от коронавируса российского производства.
Но если врачи понимают что-то и умеют читать, то они просто его не будут выписывать пациентам.
Но, к сожалению, таких врачей не так много, меньше половины. Я надеюсь, что это не закончится трагедией хотя бы, просто будут пить еще один бесполезный препарат, типа анаферона.
Вот только фавипиравир гораздо менее безопасен. И даже если жизнь хотя бы одной семьи, одного ребенка будет сломана токсичностью препарата, за это вряд ли будет отвечать производитель. Отвечают всегда только те люди, которым обещали, что «инновационный препарат» спасает от смерти.