— ВОЗ признала четыре самых популярных препарата от COVID-19 неэффективными. Ремдесивир, гидроксихлорохин, лопинавир и интерферон не снижают риск летального исхода и не сокращают число пациентов на ИВЛ. Это норма — в пандемию испытывать препараты «в поле» на болеющих людях, чтобы понять, эффективны они или нет?
Юрий Киселев
— Заголовок «ВОЗ признала препараты неэффективными» не совсем точен, потому что Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) всего лишь опубликовала предварительные данные, то есть не прошедшую рецензирование публикацию результатов исследования «Солидарность». Это масштабное исследование, в котором участвовали 30 стран, тысячи пациентов.
ВОЗ организовала это гигантское координированное исследование еще в марте. Системно собирать мировые данные по результатам лечения теми или иными препаратами — эффективный способ понять, куда двигаться с точки зрения медицины и науки, чтобы победить новое заболевание.
Исследование «Солидарность» трудно напрямую сравнивать с более узкими прицельными исследованиями, как, например, с тем, что делали в Штатах по ремдесивиру. В США испытания показали, что ремдесивир сокращает продолжительность заболевания. И была некая тенденция к снижению смертности, не сказать, что как-то радикально, но в какой-то степени.
При этом такого эффекта не было продемонстрировано в исследовании «Солидарность». Возник вопрос — почему?
На ком испытывают новые лекарства
— Американские исследования были недостаточно обширными?
— Расхождение связано с тем, что в «Солидарность» были включены, в том числе, и многие тяжелые пациенты с длительным течением болезни, как полагают некоторые эксперты.
С точки зрения применения противовирусных препаратов, нам надо «задавить» размножение вируса максимально рано. А если мы уже дошли до ситуации, что пациент в тяжелом состоянии находится в стационаре, то тут противовирусные препараты уже не очень эффективны. Да, их все равно надо давать, безусловно.
Но, как мы теперь понимаем, на поздней стадии основной ущерб пациенту наносит не размножение вируса, а избыточный иммунный ответ. Поэтому применяются стероиды для его подавления.
Когда в исследования включают пациентов, у которых противовирусная терапия заведомо не даст такого мощного эффекта, как на ранней стадии, то в целом, чисто математически, эффект от препарата размывается.
И отдельные специалисты делали расчеты, вычленяя из массива данных «Солидарности» ту часть, которая касается именно более легких пациентов. И когда они убрали тяжелых пациентов, то эффект от ремдесивира получился все-таки положительным. А когда смотришь на всю совокупность и более легких, и тяжелых больных, то он, вроде как, никакой.
— То есть точно мы так и не знаем, эффективен ремдесивир или нет?
— Логика терапии в том, чтобы назначать такие препараты рано. Ремдесивир — американский препарат, который на больших популяциях никогда не использовался. До того, как коронавирус пришел, опыт его применения был ничтожен. Его тестировали на паре тысяч человек против лихорадки Эбола без особого успеха. И все на этом.
Получается, у нас есть препарат, который мы, с точки зрения безопасности, очень плохо знаем. Приходит эпидемия. Заболевают — кто-то легко, кто-то тяжело — и мы хотим испытать это, не изученное по сути, лекарство. Логично, что препарат с неизвестными рисками более этично испытывать на наиболее тяжелых пациентах, у которых риск смерти или осложнений настолько велик, что применение неизвестного препарата оправданно.
В Норвегии, например, ремдесивир применяли только в рамках клинических исследований у госпитализированных больных. А в Норвегии порог госпитализации высокий, госпитализируют только тяжелых либо с серьезными факторами риска. И именно это было одной из причин, почему ремдесивир широко не исследовали в проекте «Солидарность» у пациентов с легким течением или у пациентов на ранней стадии заболевания.
— И мы возвращаемся к теме этичности испытания недоисследованных препаратов на реальных пациентах.
— Да, ремдесивир, как я сказал, препарат, ранее не использовавшийся вообще. А другие лекарства, которые вошли в исследование «Солидарность» — это комбинированный препарат против ВИЧ лопинавир/ритонавир, гидроксихлорохин и интерферон. Все эти препараты давно зарегистрированы, есть обширный опыт их применения у разных категорий пациентов. Мы, грубо говоря, знаем, как с ними работать, мы знаем их риски более-менее, это понятные препараты.
Другой вопрос — надо всегда иметь в виду, что при применении понятного, известного препарата при новом заболевании могут быть неожиданности. Как позитивные, так и негативные.
Препараты с опытом применения сочли разумным и возможным использовать широкомасштабно. Несмотря на то, что это не первая эпидемия в истории человечества, у нас все равно нет четких правил, как действовать, что делать.
Почему трудно создать противовирусный препарат
— Какие лекарства еще испытывают?
— Сейчас испытывают все, что хоть как-то можно за уши притянуть с точки зрения механизмов действия. Сотни исследований на амбулаторных пациентах, на тех, кто еще не заболел, профилактические, на госпитализированных.
И испытывают все, что можно. И разные противовирусные, из серии «а вдруг». И арбидол смотрели, и витамин D и цинк, и куркуму, и формальдегид. Скажем так: работы ведут много.
Но такова проблема вирусных заболеваний. Противовирусных препаратов немного, и их трудно разрабатывать.
Вирусы так устроены, что у них мало точек применения, у них мало мишеней, по которым мы можем бить нашими лекарствами.
Это просто их биология.
— Многие сравнивают ремдесивир с нашими российскими препаратами на основе фавипиравира с той точки зрения, что это тоже препараты с недоказанной эффективностью.
— Мы понимаем, что несмотря на то, что пациенты, как мы думаем, гибнут в основном из-за избыточного иммунного ответа на вирусную инфекцию, все-таки основная наша желательная терапия — это та, которая будет вовремя подавлять размножение вируса. То есть противовирусные препараты прямого действия. Их использование обеспечит нам и предотвращение дальнейшего клинического ухудшения по показаниям, и одновременно обеспечит, в идеале, снижение периода вирусовыделения, тогда у нас будет меньше заражаемость.
На сегодня для респираторных вирусов (что для вируса гриппа, что для вирусов обычных простуд) реально эффективных препаратов не существует! Когда я говорю «реально эффективных» — речь идет о четком, существенном клиническом эффекте.
Например, у человека бактериальная пневмония, ему назначают антибиотик и через 24–48 часов ему существенно лучше. А с противовирусными препаратами при респираторных инфекциях проблема, их, по большому счету, нет. Даже знаменитый тамифлю в сравнении с плацебо сокращает продолжительность заболевания всего на полсуток. И все на этом!
Но лечение необходимо искать. Пробуют уже существующие препараты. Ремдесивир и фавипиравир разрабатывались для лечения гепатита С и сезонного гриппа, соответственно. И тот, и другой препарат по своим первичным показаниям провалились в исследованиях. Сейчас, когда возникла эпидемия, решили попробовать эти лекарства против нового вируса, потому что технически они могут сработать.
Но сравнивать фавипиравир и ремдесивир напрямую по уровню доказанности я бы не стал, потому что все-таки исследования по ремдесивиру гораздо лучшего дизайна, там гораздо больше пациентов участвовало.
— А «гораздо» — это насколько больше?
— По ремдесивиру исследование проводилось на нескольких тысячах человек, а по фавипиравиру, что меня до сих пор потрясает, в них участвовали по 100–200 человек.
Любой человек, занимающийся клиническими исследованиями, понимает — чем больше пациентов, тем качественнее исследование, тем более достоверные у него результаты. И 100–200 человек, в условиях, когда в стране болеют десятки тысяч — непонятно! Наверное, для этого есть какие-то объяснения у производителя.
На порядок отличается число включенных в исследования пациентов по ремдесивиру и по фавипиравиру. И это одна из причин, почему лично для меня ремдесивир выглядит более доказанным, чем фавипиравир.
Что не так с таблетками от ковида
— Вы видели какие-то результаты исследований по фавипиравиру, которые говорят, что он эффективен? И действительно польза от него выше вреда?
— Жаль, что только в России выполнен основной массив исследований, хотелось бы иметь международные.
Японские исследования говорят о том, что сокращается продолжительность заболевания. Но в Японии смотрели на амбулаторных больных. В России тоже тяжелых больных не смотрели, только легких. И тоже пришли к тому, что сокращается длительность заболевания.
В исследованиях есть понятие «конечная точка» — то, что мы измеряем. Логично измерять смертность, процент госпитализации. На фавипиравире и на плацебо риск попасть в больницу одинаковый или все-таки фавипиравир профилактирует госпитализацию? Вот что было бы интересно понять.
— В России продаются три препарата на основе фавипиравира. Между ними есть какая-то разница?
— Поскольку они официально содержат одно и то же действующее вещество — фавипиравир, то разницы какой-то существенной быть не должно. Они могут немного по-разному всасываться, если разные вспомогательные компоненты там добавлены, но грубо — это должно быть одно и то же.
— С точки зрения рисков, насколько оправданно пускать эти препараты в широкую продажу?
— Опыт применения ограничен. Фавипиравир все-таки испытывали японцы в свое время, когда регистрировали в Японии в 2014 году лекарство против гриппа. Но по коронавирусу до сих пор нет японской регистрации.
Есть риск по нарушениям развития плода, в связи с чем даны очень жесткие рекомендации по контрацепции и для женщин, и для мужчин — во время приема и после. Но все остальное, что наблюдается при приеме фавипиравира, исходя из опубликованных данных, это, так скажем, терпимые побочные эффекты.
Другой вопрос, что лично я не убежден в его эффективности. И как раз это сочетание не совсем понятной эффективности и все-таки не до конца понятной безопасности лично меня бы не убедило принимать его.
— Но появление препарата, в котором фармакологи не уверены — это норма или все-таки нонсенс?
— Это случается. Понимаете, как бы так деликатно выразиться… У нас в России есть на рынке препараты, для которых не то что доказательств эффективности нет, там даже механизма действия, адекватно описанного, не существует, к сожалению.
— Это какие, например?
— Ну, я не буду сейчас называть. Но я говорю о некоторых широко применяемых препаратах, которые входят в число наиболее продаваемых. Если я покажу описанный производителем механизм действия такого препарата любому профессору-фармакологу в Европе, Японии или Штатах, то они только глаза закатят и скажут: «Это что вообще?»
Да, конечно, у нас бывают препараты, у которых мы толком не знаем механизм действия. Тот же самый парацетамол не до конца изучен. Но это касается старых препаратов, которые уже давно на рынке, и мы знаем — они работают.
Что касается фавипиравира, то, по крайней мере, у него механизм действия понятный, он абсолютно четкий, прозрачный, мы понимаем, на что он у вируса действует, и что да, он может иметь некоторый эффект. Да, наверное, он сокращает длительность лечения.
К сожалению, ситуации, когда препараты имеют очень незначительный эффект, а при этом продаются за бешеные деньги — не редкость.
— Не только в России?
— Да, это мировая проблема. Это касается и онкологических препаратов некоторых. В первую очередь, меня онкология всегда беспокоила в этом смысле, потому что это общеизвестная проблема. Есть препараты, которые стоят тысячи долларов, а при этом их эффект измеряется условно парой месяцев.
Сколько стоит разработка лекарств
— Здесь мы подходим к вопросу аппетитов фармкомпаний. Они умеют таким образом зарабатывать деньги на страхе и сейчас очень удобная ситуация для этого?
— Тут ключевое не «фарм», а «компания». Любая компания имеет акционеров. Акционерам нужна прибыль. И, кстати, не будем ханжами, и Россия вкладывает деньги в акции таких компаний, и Норвегия свой пенсионный фонд хранит в таких акциях, так что извините, но мы на них тоже зарабатываем, на этих фармкомпаниях.
Соответственно, фармкомпания испытывает давление со стороны акционеров, они требуют прибыли. И когда возникает ситуация, что эту прибыль можно быстро получить… Да, к сожалению, случается и так, что возникает элемент использования ситуации.
К сожалению, в этом есть определенная логика, просто должна быть система сдержек. Регуляторы должны работать должным образом, чтобы истерии закупок не происходило.
— Но в России эта система сдержек по особому пути идет?
— Я воздержусь от комментариев. Но вспомним 2009 год, свиной грипп. Вся Западная Европа прекрасно закупила тамифлю за огромные деньги, на миллиарды евро. Компания «Рош» озолотилась.
И только потом, постфактум, стало известно, что не совсем адекватно были переданы результаты клинических исследований, не все было раскрыто должным образом. И стало понятно, что на самом деле у тамифлю очень незначительный эффект.
— Это норма, что себестоимость препарата гораздо ниже цены, за которую препарат продается?
— Да, это так. Безусловно, современная разработка препаратов безумно дорогостоящая.
В среднем, на разработку одного препарата от молекулы до аптеки уходит от 1 до 3 миллиардов долларов. И существенная доля этих расходов — именно клинические исследования. Разработка препаратов в лаборатории тоже стоит очень дорого.
Поэтому — да, суммарные расходы фармкомпаний на разработку препаратов велики. И в продаже эти расходы надо отбить. Но сколько они все-таки зарабатывают чистой прибыли, — это до сих пор не понятно. И фармкомпании краснеют, как девушки на выданье, и говорят: «Ой, буквально по сусекам скребем, еле хватает на хлебушек». Но, судя по бонусам и зарплатам в этой отрасли, не складывается ощущения, что они бедствуют.
Ремдесивир, фавипиравир — себестоимость их производства была рассчитана в публикациях независимых экспертов. Несколько долларов за суточный курс. Понятно, что регистрационные моменты, вся подготовительная работа, даже не только разработка, а подготовка к запуску производства — это, конечно, дорогостоящие вещи. Поэтому понятно, что они должны стоить больше себестоимости. Но просто, наверное, не в сотни раз.
Например, это касается фавипиравира — патент на препарат у японцев закончился, он сейчас производится как дженерик.
Лечитесь амбулаторно? Пейте жаропонижающее
— Вернемся к ковиду. ВОЗ подтвердила, что есть один действенный препарат, это дексаметазон. Можете немного рассказать о нем — он действительно помогает, в каких случаях?
— У пациентов с тяжелым течением наблюдается картина гиперреактивности иммунной системы, избыточного воспаления. Именно оно пациентов и губит.
Как мы боремся с избыточным воспалением? Используем стероидные гормоны, которые подавляют воспалительную реакцию. Будь это гидрокортизоновый крем от аллергического воспаления на коже или гормоны при астме. И дексаметазон, как стероидный гормон, стали пробовать, наряду с другими стероидами, преднизолоном, например, для того, чтобы подавить избыточное воспаление.
К счастью, многие страны и клиники стали его применять в рамках исследований. Они были рандомизированные — случайным образом пациенты попадали в группу дексаметазона и в группу стандартного лечения. Требования качества этих исследований были выполнены. И по результатам таких исследований, это подтверждено в разных странах — и в Соединенных Штатах, и в Великобритании — стало понятно, что дексаметазон снижает смертность и продолжительность пребывания на ИВЛ.
Именно поэтому дексаметазон вошел в рекомендации и Национальных институтов здоровья США, и рекомендации ВОЗ, и в британские рекомендации. И в российские тоже вошел. Но очень четко надо понимать, что дексаметазон показан именно при тяжелом течении у пациентов, которые находятся в стационаре и у которых есть потребность в кислороде. К сожалению, у нас некоторые амбулаторно назначают его налево и направо.
— С этим препаратом получается парадокс. Он действенный, но дешевый. 30 рублей стоит.
— Потому что он давным-давно на рынке, на него закончились патенты и, конечно, его можно дешево производить.
— 8 месяцев человечество борется с коронавирусом, и, получается, фармакологически у нас есть только один препарат? Или есть еще симптоматические препараты? Как мир научился лечить COVID-19?
— Повсеместно в мире, если брать среднюю рекомендацию, то это действительно только дексаметазон. Потому что ремдесивир еще далеко не везде доступен.
В Штатах на сегодня четкая рекомендация: амбулаторно ничего, госпитализированным при определенных условиях — дексаметазон и ремдесивир. Все очень просто.
Все остальные лекарства — при особых условиях, при особой оценке нужно подбирать. Из симптоматической терапии, которая амбулаторно как раз и должна назначаться — это жаропонижающие, противокашлевые, все.
— То есть не так далеко мы продвинулись?
— Нет. Но это и не ожидалось. Например, грипп и ОРВИ. Экономический ущерб от них гигантский каждый год — какие-то безумные сотни миллиардов. Это более чем важная проблема, с которой пытаются что-то сделать, но по сию пору эффективных противовирусных препаратов с реальной эффективностью, — ну нет их!
То есть нельзя сказать, что сейчас все ленятся и не хотят ничего делать. Не удалось разработать, потому что противовирусные препараты разрабатывать очень трудно. И историй успеха противовирусных препаратов — очень мало. Такие, как с гепатитом С, например. Но таких примеров очень мало, а вирусов много.
— Получается, нас спасут только вакцины?
— Если рассуждать фармакологически, понимая, как идет разработка, что вообще есть на рынке, какая история противовирусных препаратов существует — радикально, наверное, только вакцина.
Скажем так, я не могу себе представить ситуации, что у нас весной 2021 года появится упаковка «коронофицина» и он так же хорошо будет работать, как антибиотики при пневмонии.
Такое вряд ли случится.
— Ну, и совет российскому человеку, который заболел: что принимать, чем лечиться?
— Если у человека выраженная одышка, если он перестал держать сатурацию или давление, конечно, он должен быть не дома, а в стационаре.
Я очень критикую такой малоосмысленный способ лечения, когда ковровыми бомбардировками всем назначают серьезные препараты. Но при этом надо сказать, что никто из врачей не хочет пациента погубить.
И в стационаре медики, конечно, борются за жизнь пациента и стараются сделать все, что могут. По крайней мере, там есть мониторирование, то есть наблюдение адекватное, есть кислород. Есть рентген, в худшем случае, ИВЛ. Там есть тот же самый дексаметазон.
— А если дома остаешься и легкое течение, то просто жаропонижающее пить?
— Жаропонижающее, и спокойно отдыхать. При этом не только лежать, но и ходить, чтобы не было застоя, чтобы не было склонности к тромбозам. Ходить по квартире, обильное питье, как при любом ОРВИ.
Не недооценивайте свой иммунитет: он ежедневно спасает вас от разных инфекций, и с очень высокой вероятностью спасет и от коронавируса.